https://academic.oup.com/eurheartj/
¿Y si la aterosclerosis NO comenzara con colesterol ni inflamación… sino con una falla metabólica silenciosa años antes de que aparezca la placa? 
Como es la jugada
La aterosclerosis resulta de cambios celulares y extracelulares en la pared arterial, precedidos por desplazamientos moleculares que inician la enfermedad y fomentan la conversión tisular, aunque estos cambios aún no están completamente descritos. Se necesitan más datos sobre estos primeros cambios en el paisaje molecular de las arterias coronarias que indican el inicio de la aterosclerosis y la posterior fenoconversión tisular en placa aterosclerótica. Este informe resume los resultados de un gran biorepositorio de tejido coronario humano, aplicando tecnología genómica de última generación, métodos avanzados de análisis de datos y un sistema modelo organoide arterial para predecir la dinámica molecular e identificar posibles mecanismos regulatorios que podrían interrumpir los cambios moleculares que contribuyen a las primeras etapas de la patogénesis de la enfermedad. El objetivo a largo plazo de este esfuerzo es identificar y desarrollar nuevas terapias para mitigar aún más la persistente alta carga de la enfermedad coronaria clínica.
Se utilizaron análisis proteómicos basados en espectrometría de masas y secuenciación de ARN (RNASeq) para analizar muestras arteriales coronarias proximales de adultos jóvenes que murieron por traumatismo sin sospecha ante mortem de enfermedad coronaria [n = 322, edad media (rango): 34,1 años (15–59); sexo: M-239, F-83; raza: W-218, B-88, other-16]. A pesar de la ausencia de enfermedad clínica, el 56% de las muestras presentaban evidencia morfológica de aterosclerosis preclínica. Los análisis de los datos proteómicos (n = 1900 proteínas) utilizando técnicas de reducción y deconvolución de dimensionalidad de última generación generaron una estimación de la progresión de la enfermedad molecular (por ejemplo, pseudo-tiempo) e identificaron características latentes proteómicas (LFs) seleccionadas (es decir, grandes grupos de proteínas coordinadas) asociadas a su inicio y progresión. La genómica computacional, los modelos de aprendizaje automático y el mapeo de redes multiómica de estos LFs proteómicos y los transcritos asociados del gen de ARNm sugirieron posibles reguladores transcripcionales que posteriormente se confirmaron en datos públicos de arteria coronaria unicelular. Los efectos de uno de los principales factores regulatorios de transcripción (TF), MLXIPL, que se predijo para regular dos LFs, fueron validados a fondo en un sistema modelo de organoides de células arteriales humanas.
Cuatro LFs proteómicos, compuestos por n = 100 proteínas de firma/LF, mostraron patrones distintos respecto a la progresión de la enfermedad [tasa de falso descubrimiento (FDR) P < 0,01]. Estos LFs iluminan los primeros cambios en el proteoma arterial durante la fenoconversión tisular de arteria coronaria normal a placa aterosclerótica, incluyendo drásticas disminuciones en las proteínas de biosíntesis de energía mitocondrial, evidencia de activación de unidades vasculares (incluidos los perícitos) y modulación neurovascular y neuroinmune (todos FDR P < 0,01). Estos primeros cambios precedieron al reclutamiento esperado de células inmunitarias y a la respuesta inmunitaria innata característica de la formación de placas ateroscleróticas. El análisis de las redes reguladoras transcripcionales identificadas a partir de datos de RNASeq destacó tanto TFs conocidas como novedosas, así como reguladores maestros de proteínas LF que pueden impulsar las etapas inicial y temprana de la progresión de la enfermedad. Datos públicos de RNASeq unicelular de arterias coronarias normales y ateroscleróticas validaron las LFs y varios de sus probables reguladores principales de transcripción (todos P < .01); y la manipulación de los niveles de una de las principales TF reguladoras, MLXIPL, en organoides celulares arteriales humanos resultó en los cambios esperados en la expresión de las proteínas asociadas a sus dos FL objetivo (P = 0,0003 y P < 0,00001, respectivamente).
La naturaleza única de este biorepositorio coronario humano, con muestras que van desde la placa aterosclerótica completamente normal hasta la preclínica madura, facilitó la predicción de la progresión de la enfermedad molecular y la identificación de varios posibles reguladores transcripcionales para una evaluación posterior como posibles nuevos objetivos que interrumpieran la iniciación y progresión temprana de la enfermedad coronaria aterosclerótica.
