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El interés terapéutico en los agonistas del receptor del
péptido similar al glucagón-1 (GLP-1RA) se ha expandido aceleradamente más allá
del tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad, abarcando aplicaciones
potenciales en trastornos psiquiátricos y enfermedades neurodegenerativas. Las
hormonas incretinas actúan mediante la activación del receptor GLP-1 (GLP-1R),
imitando las acciones del GLP-1 endógeno secretado periféricamente por las
células enteroendocrinas L del intestino y centralmente por las neuronas
preproglucagón (PPG) situadas en el núcleo del tracto solitario (NTS) del
tronco encefálico. A nivel central, las proyecciones neuronales del NTS
distribuyen el GLP-1 hacia receptores expresados ampliamente en centros
metabólicos (hipotálamo), el sistema mesolimbico de recompensa (área tegmental
ventral, núcleo accumbens), la amígdala y regiones de la corteza frontal y
parietal, tanto en neuronas como en células gliales.
Esta revisión sintetiza por primera vez la literatura
clínica de neuroimagen en humanos para caracterizar los circuitos cerebrales
reclutados por los GLP-1RA, sus dinámicas temporales y los factores que modulan
la respuesta del sistema nervioso central (SNC). Al evaluar 37 estudios
empíricos publicados hasta enero de 2026 mediante resonancia magnética
funcional y estructural (fMRI y sMRI), tomografía por emisión de positrones o
fotón único (PET/SPECT) e electroencefalografía intracraneal (iEEG), los
autores revelan que los GLP-1RA no ejercen una supresión global uniforme, sino
una modulación diferencial y dinámicamente adaptativa de las redes de
recompensa, interocepción y control homeostático, cuya magnitud depende del
estatus metabólico, la adiposidad y el fenotipo conductual del individuo.
Metodología de la Revisión Sistemática y Característica de
los Estudios Incluidos
La investigación fue conducida bajo las directrices PRISMA
2020 mediante búsquedas sistemáticas en PubMed/MEDLINE y Embase desde su inicio
hasta el 25 de enero de 2026. La selección incluyó un total de 37 estudios
clínicos en humanos que evaluaron las respuestas del SNC ante la administración
experimental u observacional de mono-agonistas del GLP-1R (liraglutida,
exenatida, semaglutida, dulaglutida, lixisenatida) y agonistas duales
(tirzepatida, que combina actividad GIP/GLP-1R).
Distribución de las poblaciones estudiadas: La mayoría de
los estudios se realizaron en individuos con obesidad y/o disfunción metabólica
(n = 25), seguidos de poblaciones con enfermedades neurodegenerativas o
deterioro cognitivo (n = 5; enfermedad de Alzheimer n = 3, deterioro cognitivo
n = 2, enfermedad de Parkinson n = 1), trastornos psiquiátricos (n = 2;
trastorno por consumo de alcohol [TAC] n = 1, trastornos del estado de ánimo n
= 1), afecciones endocrinas (síndrome de ovario poliquístico [SOPQ] n = 2,
polidipsia primaria n = 1) y controles sanos (n = 1).
Fármacos evaluados y duraciones de exposición: Liraglutida
(n = 17) y exenatida (n = 16) fueron las moléculas más investigadas, junto con
evaluaciones más recientes de semaglutida (n = 2), tirzepatida (n = 2),
dulaglutida (n = 1) y lixisenatida (n = 1). Los esquemas temporales se
clasificaron en administración aguda (dosis única, n = 10), subaguda (< 4
semanas, n = 4), a corto plazo (4−12 semanas, n = 3), a plazo intermedio (12−26
semanas, n = 16) y a largo plazo (> 26 semanas, n = 5).
Modalidades de neuroimagen empleadas: Predominaron los
estudios de fMRI basada en tareas (reactividad a pistas, anticipación/consumo
de recompensa, tareas olfativas, memoria y aprendizaje, n = 28) y fMRI en
estado de reposo (n = 6), complementados por tomografía molecular PET/SPECT (n
= 7), sMRI morfológica (n = 4) y registros de electroencefalografía
intracraneal (iEEG, n = 1).
Modulación de Circuitos de Recompensa y Procesamiento de
Pistas
En los paradigmas de reactividad a pistas visuales de
alimentos, la administración de GLP-1RA se asoció de manera consistente con la
atenuación de la activación en regiones canónicas de recompensa y saliencia.
Atenuación en circuitos canónicos: La exposición aguda a
GLP-1RA redujo la reactividad ante imágenes de alimentos de alto contenido
calórico en el estriado (caudado y putamen), la corteza orbitofrontal (OFC), la
ínsula y la amígdala. Esta atenuación se observó de forma precoz (dentro de los
30 min posteriores a la administración de exenatida) y fue significativamente
más pronunciada en sujetos con obesidad o diabetes tipo 2 que en controles
delgados.
Reclutamiento de áreas sensoriales y atencionales: Más allá
de las vías de recompensa, la administración aguda de GLP-1RA moduló la
activación en el hipotálamo (reflejando control homeostático) y redujo la
respuesta en regiones de procesamiento visual y atencional como el polo
temporal y el giro fusiforme, sugiriendo un menor sesgo atencional hacia los
estímulos alimentarios.
Disociación entre la Anticipación y la Consumación de la
Recompensa
Los estudios de fMRI que separaron experimentalmente la fase
anticipatoria («deseo» o wanting) de la fase consumatoria («placer» o liking)
demostraron que los GLP-1RA ejercen efectos disociados sobre el procesamiento
de la recompensa.
Diferenciación de fases de recompensa: En pacientes con
obesidad y diabetes tipo 2, los GLP-1RA redujeron la activación durante la
anticipación de alimentos apetecibles en el putamen, la ínsula y la amígdala,
pero incrementaron la activación en el caudado, el putamen y la ínsula durante
la consumación del alimento.
Ausencia de supresión anhedónica global: Esta disociación
demuestra que los GLP-1RA no provocan un embotamiento o supresión anhedónica
generalizada del sistema de recompensa, sino una recalibración que reduce la
motivación obsesiva previa a la ingesta mientras preserva o ajusta la
señalización consumatoria. La especificidad del receptor fue confirmada en
experimentos donde el antagonista exendina 9-39 bloqueó estos cambios
neurofuncionales.
Dinámica Temporal y Adaptación Neurofuncional a Largo Plazo
Uno de los hallazgos más destacados de la revisión es la
notable dependencia de la respuesta del SNC respecto a la duración del
tratamiento farmacológico.
Pérdida o atenuación progresiva del efecto inicial: Mientras
que la administración aguda y a corto plazo (< 12 semanas) induce una
potente atenuación de las respuestas de recompensa a nivel cerebral, estos
efectos atenuadores tienden a disminuir o desaparecer tras tratamientos
prolongados (≥ 12 semanas a 26+ semanas), a pesar de que los pacientes mantengan
la pérdida de peso y las mejoras metabólicas.
Respuestas contrarreguladoras y mesetas de peso: En estudios
longitudinales con liraglutide a dosis elevadas y tirzepatida, se detectó un
reenganche o incremento contrarregulador de la activación en la OFC y en los
circuitos de preocupación por la comida tras 5 a 16 semanas de tratamiento.
Esta adaptación neurofuncional progresiva en el SNC podría constituir el
sustrato neurobiológico que explica el fenómeno clínico de tolerancia parcial,
la reaparición del deseo persistente de comer y el alcance de mesetas
(plateaus) en la curva de pérdida de peso.
Factores Moduladores: Estatus Metabólico, Adiposidad y
Fenotipo Conductual de Alimentación
La variabilidad en la respuesta clínica a los GLP-1RA (donde
hasta un 30% de los pacientes se clasifican como «no respondedores» al no
alcanzar una pérdida ponderal > 5%) se relaciona con diferencias
individuales en la neurobiología basal.
Estatus metabólico y adiposidad: Los individuos con un
índice de masa corporal (IMC) elevado, resistencia a la insulina o diabetes
tipo 2 muestran una mayor sensibilidad neurofuncional y una regulación más
marcada de los circuitos de recompensa e hipotalámicos ante los GLP-1RA en
comparación con individuos delgados o insulinosensibles.
Fenotipos de conducta alimentaria: Los pacientes con
patrones dominantes de alimentación emocional o externa exhiben una menor
atenuación de la activación en la ínsula, la amígdala y la OFC tras recibir
GLP-1RA, asociándose a una menor eficacia terapéutica. En contraste, los
individuos con altos puntajes de restricción cognitiva reflejan una mayor
atenuación en las redes de recompensa (caudado e ínsula) y logran una mayor
pérdida de peso a largo plazo.
Análisis de subgrupos respondedores: Los sujetos clasificados
como «respondedores» (que redujeron su ingesta calórica libre tras la dosis
aguda) mostraron un aumento exclusivo en la centralidad del hipotálamo y
patrones diferenciales de activación frontal y cingulada posterior en
comparación con los «no respondedores».
Efectos Neuroprotectores, Estructurales y Metabólicos en
Enfermedades Neurodegenerativas y Psiquiátricas
Aunque los estudios en poblaciones no metabólicas son aún
incipientes, la neuroimagen aporta pruebas preliminares del potencial
transdiagnóstico de los GLP-1RA.
Enfermedad de Alzheimer (EA) y deterioro cognitivo: En
ensayos de fase 2 con liraglutide durante 26 a 52 semanas en pacientes con
Alzheimer leve a moderado, la neuroimagen demostró una preservación del consumo
cerebral de glucosa (CMRglc) medido por FDG-PET, una atenuación de la pérdida
en la capacidad de transporte de glucosa a través de la barrera
hematoencefálica y una reducción significativa en la tasa de atrofia progresiva
de la sustancia gris en áreas parietales, temporales y frontofractales, lo que
se acompañó de un deterioro cognitivo más lento. Por el contrario, no se
observaron cambios en la acumulación de placas beta-amiloide mediante PET con
[11C]-PIB.
Enfermedad de Parkinson (EP): El tratamiento prolongado con
exenatida durante 60 semanas redujo significativamente la tasa de pérdida en la
disponibilidad del transportador de dopamina (DAT) en el estriado evaluado por
SPECT, correlacionándose de forma paralela con la preservación de la función
motora.
Trastorno por consumo de alcohol (TAC) y patología
psiquiátrica: En pacientes con TAC, 26 semanas de exenatida redujeron la
activación inducida por pistas de alcohol en todas las regiones de interés del
sistema de recompensa (estriado ventral y dorsal, NAc, putamen y caudado). Los
análisis exploratorios de subgrupos mostraron que la reducción efectiva en los
días de consumo pesado se limitó a los pacientes con obesidad concomitante (IMC
> 30 kg/m²). En trastornos del estado de ánimo, la liraglutida incrementó el
volumen de sustancia gris en el NAc, putamen y OFC tras 4 semanas, mejorando la
función ejecutiva.
Electrofisiología Intracraneal y Evaluación de Agonistas
Duales
Registro con iEEG en el núcleo accumbens: Un estudio pionero
de electroencefalografía intracraneal en un paciente con obesidad refractaria
tratado con el agonista dual GIP/GLP-1R tirzepatida registró una supresión
transitoria del biomarcador electrofisiológico de ondas delta−theta (≤ 7 Hz) en
el núcleo accumbens asociado a los episodios de preocupación patológica por la
comida durante la escalada de dosis. Sin embargo, entre los meses 5 y 7 de
tratamiento continuo, dicho biomarcador reapareció de forma paralela a la
recurrencia de los episodios de deseo irrefrenable de comer (food craving),
respaldando de nuevo la atenuación temporal del efecto central a largo plazo.
Limitaciones Metodológicas y Perspectivas Futuras de la
Investigación
Los autores subrayan diversas restricciones metodológicas
que condicionan la interpretación de la literatura actual y señalan prioridades
para investigaciones futuras:
Heterogeneidad y muestras pequeñas: La mayoría de los
estudios cuentan con tamaños de muestra reducidos (frecuentemente n < 15 por
grupo), variaciones en el estado nutricional durante los escaneos (ayuno frente
a estado postprandial) y una falta generalizada de corrección para
comparaciones múltiples o ajuste estadístico de covariables clave como el peso
y la glucemia.
Dificultad para aislar efectos centrales directos de
indirectos: Resulta difícil determinar si los cambios observados en el SNC
reflejan una acción directa del fármaco sobre los receptores cerebrales o si
son efectos secundarios a la pérdida de peso, la reducción de la leptina y la
mejora metabólica periférica.
Ausencia de radiotrazadores específicos para el GLP-1R en
cerebro: El desarrollo del radiotrazador [68Ga]-NODAGA-exendina-4 para PET no
logró penetrar la barrera hematoencefálica humana (registrando señal únicamente
en la hipófisis, una zona desprovista de barrera), lo que evidencia la
necesidad urgente de diseñar radiotrazadores cerebrales penetrantes para medir
la ocupación directa del GLP-1R in vivo.
Conclusión
La literatura de neuroimagen clínica demuestra que los
agonistas del receptor de GLP-1 ejercen una modulación profunda y distribuida
sobre las redes cerebrales responsables de la regulación del apetito, la
recompensa, el control homeostático y la función ejecutiva. A diferencia de una
supresión anhedónica global, los GLP-1RA atenúan de forma selectiva la
motivación anticipatoria hacia estímulos hipercalóricos mientras preservan o
ajustan la señalización durante la consumación. No obstante, la atenuación
progresiva de estos efectos centrales durante el tratamiento prolongado sugiere
la presencia de mecanismos de adaptación neurofuncional que podrían subyacer al
desarrollo de mesetas en la pérdida de peso. La realización de ensayos
longitudinales estandarizados, el desarrollo de radiotrazadores PET con
capacidad de penetrar la barrera hematoencefálica y la fenotificación
neuroconductual de los pacientes serán pasos esenciales para optimizar la
medicina de precisión y expandir el uso de los GLP-1RA en trastornos metabólicos,
psiquiátricos y neurodegenerativos.
Ampliación
En neurociencia, la saliencia (salience) se refiere a la
capacidad de un estímulo interno o externo para captar la atención, destacar
sobre el entorno y guiar la conducta. La red de saliencia (cuyos nodos
principales son la ínsula anterior y la corteza cingulada anterior) actúa como
un filtro que decide a qué estímulos el cerebro debe asignar urgencia e
importancia.
En el contexto de los hallazgos de este trabajo:
Saliencia incentiva desproporcionada: En la obesidad, la
diabetes o los trastornos por consumo de sustancias, las señales visuales u
olfativas de alimentos hipercalóricos (o alcohol) adquieren una saliencia
exagerada. El cerebro las detecta como estímulos prioritarios, desencadenando
el deseo imperioso (craving) y el persistente «ruido mental» por la comida
(food noise).
Efecto de los GLP-1RA: La administración de fármacos GLP-1RA
reduce significativamente la activación BOLD en la ínsula y en los circuitos de
recompensa asociados en respuesta a imágenes de alimentos tentadores.
Reajuste del «filtro de atención»: Al amortiguar la señal de
saliencia en la ínsula, el cerebro deja de percibir la comida como un estímulo
de prioridad inmediata. Esto reduce la motivación atencional hacia las pistas
del entorno (wanting), facilitando un mayor control ejecutivo y
autorregulación.
En resumen, los GLP-1RA reducen el «peso atencional» que los
estímulos sabrosos o adictivos ejercen sobre el cerebro, devolviendo al
individuo la capacidad de filtrar lo que es verdaderamente relevante.
