Autor: J O Cullis Fuente: BMJ 2015; 351 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h3692 Interpreting raised serum ferritin levels
Puntos principales
¿Cuál debe ser la siguiente investigación?
La ferritina es una proteína de almacenamiento de hierro intracelular y un marcador de las reservas de hierro. Niveles de ferritina sérica normales varían entre los laboratorios, pero en general las concentraciones de > 300 mg / L en los hombres y las mujeres posmenopáusicas y > 200 mg / L en mujeres premenopáusicas se consideran elevadas.1 Los valores bajos de ferritina proporcionan evidencia absoluta de los niveles deficiencia de hierro.2
Los niveles elevados a menudo indican sobrecarga de hierro, pero no son específicos, como la ferritina es una proteína de fase aguda y también se libera de los hepatocitos dañados; por lo tanto, los niveles elevados de ferritina pueden encontrarse en trastornos inflamatorios, enfermedades del hígado, el exceso de alcohol, o enfermedades malignas.3 4 Esto requiere una mayor investigación en atención primaria para determinar si realmente representan una sobrecarga de hierro.
Es fundamental tener en cuenta dos grandes categorías de causas:
La sobrecarga de hierro se produce cuando hay un aumento de la absorción de hierro en la dieta, o después de la administración de hierro o a través de la transfusión de sangre.
Esta sobrecarga de hierro secundaria puede seguir a transfusiones repetidas de sangre, múltiples infusiones de hierro intravenoso (como en los pacientes con insuficiencia renal y cáncer que han sido tratados con hierro parenteral repetido), o la ingestión prolongada de suplementos de hierro.
Puede ocurrir en anemias crónica con eritropoyesis ineficaz (como talasemia intermedia, anemia sideroblástica y anemias hemolíticas crónicas). En tales casos, los que han recibido transfusiones > 20 (por ejemplo, los pacientes con enfermedad de células falciformes, talasemia β, anemia aplásica o mielodisplasia) corren el riesgo de sobrecarga de hierro y en el largo plazo pueden desarrollar cardiaca, hepática o disfunción endocrina disfunción.
La sobrecarga de hierro secundaria también puede deberse a la porfiria cutánea tarda, una porfiria hepática que se presenta con fotosensibilidad cutánea y disfunción hepática debido a la deposición de hierro hepático.
La sobrecarga de hierro primaria (hemocromatosis hereditaria): es la acumulación de hierro debido a la herencia de mutaciones en el gen HFE en el cromosoma 6. Este trastorno autosómico recesivo es el único trastorno más común de genes en las poblaciones del norte de Europa (prevalencia estimada del 0,4%), pero es mucho menos común en otras poblaciones.6 Causa absorción excesiva de hierro en la dieta, pero a menudo es asintomática y no reconocida.9 10 Las morbilidades asociadas (hepática, endocrina, cardíaca) son graves y evitables: el diagnóstico y el tratamiento oportuno son importantes.
La evaluación clínica en atención primaria
La evaluación clínica inicial de cualquier paciente con ferritina elevada debe primero considerar las causas reactivas (recuadro 2); si éstas están claramente presentes, una mayor investigación puede ser innecesaria.
Una historia de alcohol es obligatoria, así como la evaluación de la enfermedad hepática. Compruebe el índice de masa corporal y la presión arterial, ya que los niveles de ferritina elevados en ausencia de sobrecarga de hierro se reconocen cada vez más en los pacientes con síndrome metabólico (obesidad, diabetes tipo 2, dislipidemia e hipertensión).11 12 El recuadro 2 resume otras causas para ser excluidas.
Pruebas de primera línea
Éstas incluyen:
Saturación de transferrina normal
En los pacientes con hiperferritinemia inexplicable, la saturación de transferrina normal (<45% en las mujeres, <50% en los hombres) excluye normalmente condiciones de sobrecarga de hierro, y las causas reactivas deben reconsiderarse.1 4
Idealmente, saturación de transferrina debe medirse en una muestra en ayunas por la mañana , ya que los niveles de hierro sérico sufren variación diurna, y pueden aumentar con la reciente ingestión de alimentos, aumentando temporalmente la saturación de transferrina3 Los pacientes tampoco deben ser evaluados durante una enfermedad aguda, cuando los niveles de hierro pueden caer y mostrar engañosamente una baja saturación de transferrina.
Saturación de transferrina elevada
En adultos sanos, la saturación de transferrina > 45% tiene una sensibilidad del 94% y un valor predictivo positivo del 6% para la hemocromatosis hereditaria.6 Si la elevación es leve, considere repetir la medición en una muestra de ayuno para eliminar los efectos de la comida reciente. En general, se debe ofrecer la detección de mutaciones genéticas (para polimorfismos de C282Y y H63D) de hemocromatosis hereditaria de acuerdo con las prácticas locales en pacientes con aumento de la ferritina inexplicable y de la saturación de transferrina.14
La mayoría (> 80%) de los europeos del norte con hemocromatosis hereditaria son homocigotos C282Y, 15 con aproximadamente un 5% de heterocigotos compuestos C282Y / H63D (que son significativamente menos propensos a desarrollar la sobrecarga de hierro).15 La penetrancia clínica es variable, sin embargo, con posible influencia de factores que incluyen la menstruación, la donación de sangre, los suplementos dietéticos, el consumo de alcohol y la hepatitis.
Un estudio de las solicitudes de atención primaria para la estimación de laboratorio de ferritina sérica sugiere que la orientación de muestras de sangre con niveles de ferritina elevados (≥300 mg / L en los hombres, ≥200 mg / L en las mujeres) y niveles de saturación de transferrina (> 50% varones,> 40 % mujeres) para la genotipificación HFE mejora la detección de C282Y en homocigotos con hemocromatosis hereditaria.10
¿Cuáles son los siguientes pasos?
En los pacientes con sobrecarga de hierro confirmada con ferritina > 1000 mg / L o función hepática anormal independientemente de la causa.
- Recomendar a un hepatólogo, ya que es más probable que la elevación se deba a una grave patología subyacente.8
En los pacientes con resultados positivos de mutación HFE:
- Someter a una nueva evaluación y terapia. La flebotomía es la base del tratamiento en pacientes con sobrecarga de hierro, con el objetivo de alcanzar y mantener las concentraciones de ferritina < 50 g / L.14
En los pacientes con sospecha de sobrecarga de hierro primaria (es decir, saturación de transferrina elevada, otros rasgos clínicos de hemocromatosis) que carecen de los genotipos HFE comunes.
- Someter a evaluación directa de las reservas de hierro, con pruebas como la resonancia magnética o biopsia de hígado.15 Puede considerarse la realización de pruebas para otros genes implicados en la hemocromatosis hereditaria en estos pacientes si se confirman el aumento de las reservas de hierro y se excluyen otros trastornos hepáticos y hematológicos.
En los pacientes con sobrecarga de hierro secundaria (por ejemplo, debido a anemia hereditaria o adquirida).
- Considerar la quelación del hierro. La flebotomía no se puede utilizar para eliminar el exceso de hierro en la sobrecarga de hierro secundaria, excepto en pacientes que han recibido transfusiones durante la terapia curativa para neoplasias hematológicas.
En los pacientes con un aumento ligero de los niveles de ferritina (300-1000 mg / L) en los que es poco probable (es decir, con saturación normal de transferrina) y no son evidentes otras causas sobrecarga de hierro (como la enfermedad hepática, trastornos inflamatorios).
- Considere la posibilidad de intervenciones que se consideren apropiadas para reducir las concentraciones de ferritina (abstinencia de alcohol, mejora del control glucémico, reducción de peso, y de las concentraciones de triglicéridos). Sugerimos la re-verificación de la ferritina sérica (y otras pruebas pertinentes) tres o cuatro meses después de estas intervenciones.
Evolución del caso clínico
La saturación de transferrina sérica en ayunas del paciente fue de 40%, y una ecografía abdominal mostró degeneración grasa en el hígado. Admitió beber 35 unidades de alcohol a la semana. Se cree que el consumo crónico de alcohol es la causa de la hiperferritinemia, y no hubo evidencia de sobrecarga de hierro. Se dieron consejos de estilo de vida y sobre la abstinencia de alcohol, y las mediciones de la función hepática y de ferritina se habían normalizado en las pruebas tres meses más tarde.
- Los niveles de ferritina elevados generalmente se deben a causas tales como la inflamación aguda o crónica, el consumo crónico de alcohol, enfermedad hepática, insuficiencia renal, síndrome metabólico, o malignidad en lugar de ser causados por la sobrecarga de hierro.
- Excluir estas causas clínicamente o con las pruebas iniciales, tales como el conteo completo de la sangre, pruebas funcionales del hígado y renales, y los marcadores inflamatorios (PCR y eritrosedimentación).
- Una saturación de transferrina en suero normal (idealmente en ayuno) por lo general excluye la sobrecarga de hierro (donde se encuentra elevada) y sugiere una causa reactiva de ferritina elevada.
- Los niveles de ferritina sérica inexplicables > 1000 mg / L hacen necesaria una mayor investigación.
- Considere la mutación HFE de la hemocromatosis hereditaria en los individuos con ferritina elevada y una saturación de transferrina elevada > 45%.
| Viñeta clínica Un hombre de negocios de edad 60 años asistió a su médico de cabecera después de un examen de seguro médico en el que se habían observado pruebas de función hepática anormales (alanina aminotransferasa 70 UI / L (rango normal de 10-40 UI / L) y γ-glutamiltransferasa 120 UI / L (normal rango 0-37 UI / L)). El paciente se encontraba bien, en forma y no tomaba medicación regular. Su médico general señaló que su conteo sanguíneo completo y la función renal fueron normales, y solicitó serología para hepatitis B y C (que resultó negativa) y el nivel de ferritina sérica, que fue de 567mg / L (rango normal 24-300 mg / L). |
La ferritina es una proteína de almacenamiento de hierro intracelular y un marcador de las reservas de hierro. Niveles de ferritina sérica normales varían entre los laboratorios, pero en general las concentraciones de > 300 mg / L en los hombres y las mujeres posmenopáusicas y > 200 mg / L en mujeres premenopáusicas se consideran elevadas.1 Los valores bajos de ferritina proporcionan evidencia absoluta de los niveles deficiencia de hierro.2
Los niveles elevados a menudo indican sobrecarga de hierro, pero no son específicos, como la ferritina es una proteína de fase aguda y también se libera de los hepatocitos dañados; por lo tanto, los niveles elevados de ferritina pueden encontrarse en trastornos inflamatorios, enfermedades del hígado, el exceso de alcohol, o enfermedades malignas.3 4 Esto requiere una mayor investigación en atención primaria para determinar si realmente representan una sobrecarga de hierro.
Es fundamental tener en cuenta dos grandes categorías de causas:
- Ferritina elevada sin sobrecarga de hierro
- Ferritina elevada debido a la sobrecarga de hierro.
- Ferritina elevada sin sobrecarga de hierro
| Recuadro 1: Las causas de ferritina elevada sin sobrecarga de hierro |
| Comunes |
| • Enfermedad hepática (como la esteatohepatitis no alcohólica o hepatitis viral) • Exceso de alcohol • Afecciones inflamatorias agudas y crónicas • Infecciones • Malignidad • Fallo renal • Síndrome metabólico |
| Menos comunes |
| • Tirotoxicosis • Infarto agudo de miocardio • Ferritina elevada debido a la sobrecarga de hierro |
Esta sobrecarga de hierro secundaria puede seguir a transfusiones repetidas de sangre, múltiples infusiones de hierro intravenoso (como en los pacientes con insuficiencia renal y cáncer que han sido tratados con hierro parenteral repetido), o la ingestión prolongada de suplementos de hierro.
Puede ocurrir en anemias crónica con eritropoyesis ineficaz (como talasemia intermedia, anemia sideroblástica y anemias hemolíticas crónicas). En tales casos, los que han recibido transfusiones > 20 (por ejemplo, los pacientes con enfermedad de células falciformes, talasemia β, anemia aplásica o mielodisplasia) corren el riesgo de sobrecarga de hierro y en el largo plazo pueden desarrollar cardiaca, hepática o disfunción endocrina disfunción.
La sobrecarga de hierro secundaria también puede deberse a la porfiria cutánea tarda, una porfiria hepática que se presenta con fotosensibilidad cutánea y disfunción hepática debido a la deposición de hierro hepático.
La sobrecarga de hierro primaria (hemocromatosis hereditaria): es la acumulación de hierro debido a la herencia de mutaciones en el gen HFE en el cromosoma 6. Este trastorno autosómico recesivo es el único trastorno más común de genes en las poblaciones del norte de Europa (prevalencia estimada del 0,4%), pero es mucho menos común en otras poblaciones.6 Causa absorción excesiva de hierro en la dieta, pero a menudo es asintomática y no reconocida.9 10 Las morbilidades asociadas (hepática, endocrina, cardíaca) son graves y evitables: el diagnóstico y el tratamiento oportuno son importantes.
La evaluación clínica en atención primaria
La evaluación clínica inicial de cualquier paciente con ferritina elevada debe primero considerar las causas reactivas (recuadro 2); si éstas están claramente presentes, una mayor investigación puede ser innecesaria.
Una historia de alcohol es obligatoria, así como la evaluación de la enfermedad hepática. Compruebe el índice de masa corporal y la presión arterial, ya que los niveles de ferritina elevados en ausencia de sobrecarga de hierro se reconocen cada vez más en los pacientes con síndrome metabólico (obesidad, diabetes tipo 2, dislipidemia e hipertensión).11 12 El recuadro 2 resume otras causas para ser excluidas.
| Recuadro 2: Causa que se deben examinar en el primer encuentro con un paciente con ferritina elevada |
| Causas y sin sobrecarga de hierro |
|
| Causas con sobrecarga de hierro |
|
Éstas incluyen:
- Recuento de sangre y marcadores inflamatorios (PCR o velocidad de sedimentación globular reactiva) para detectar trastornos inflamatorios ocultos.
- Creatinina sérica y electrolitos para la función renal.
- Los resultados de pruebas de función hepática anormales, deberían llevar a la consideración de la detección de la hepatitis viral y a realizar una ecografía abdominal.
- Glucosa en sangre y estudios de lípidos.
- Saturación de transferrina
Saturación de transferrina normal
En los pacientes con hiperferritinemia inexplicable, la saturación de transferrina normal (<45% en las mujeres, <50% en los hombres) excluye normalmente condiciones de sobrecarga de hierro, y las causas reactivas deben reconsiderarse.1 4
Idealmente, saturación de transferrina debe medirse en una muestra en ayunas por la mañana , ya que los niveles de hierro sérico sufren variación diurna, y pueden aumentar con la reciente ingestión de alimentos, aumentando temporalmente la saturación de transferrina3 Los pacientes tampoco deben ser evaluados durante una enfermedad aguda, cuando los niveles de hierro pueden caer y mostrar engañosamente una baja saturación de transferrina.
Saturación de transferrina elevada
En adultos sanos, la saturación de transferrina > 45% tiene una sensibilidad del 94% y un valor predictivo positivo del 6% para la hemocromatosis hereditaria.6 Si la elevación es leve, considere repetir la medición en una muestra de ayuno para eliminar los efectos de la comida reciente. En general, se debe ofrecer la detección de mutaciones genéticas (para polimorfismos de C282Y y H63D) de hemocromatosis hereditaria de acuerdo con las prácticas locales en pacientes con aumento de la ferritina inexplicable y de la saturación de transferrina.14
La mayoría (> 80%) de los europeos del norte con hemocromatosis hereditaria son homocigotos C282Y, 15 con aproximadamente un 5% de heterocigotos compuestos C282Y / H63D (que son significativamente menos propensos a desarrollar la sobrecarga de hierro).15 La penetrancia clínica es variable, sin embargo, con posible influencia de factores que incluyen la menstruación, la donación de sangre, los suplementos dietéticos, el consumo de alcohol y la hepatitis.
Un estudio de las solicitudes de atención primaria para la estimación de laboratorio de ferritina sérica sugiere que la orientación de muestras de sangre con niveles de ferritina elevados (≥300 mg / L en los hombres, ≥200 mg / L en las mujeres) y niveles de saturación de transferrina (> 50% varones,> 40 % mujeres) para la genotipificación HFE mejora la detección de C282Y en homocigotos con hemocromatosis hereditaria.10
¿Cuáles son los siguientes pasos?
En los pacientes con sobrecarga de hierro confirmada con ferritina > 1000 mg / L o función hepática anormal independientemente de la causa.
- Recomendar a un hepatólogo, ya que es más probable que la elevación se deba a una grave patología subyacente.8
En los pacientes con resultados positivos de mutación HFE:
- Someter a una nueva evaluación y terapia. La flebotomía es la base del tratamiento en pacientes con sobrecarga de hierro, con el objetivo de alcanzar y mantener las concentraciones de ferritina < 50 g / L.14
En los pacientes con sospecha de sobrecarga de hierro primaria (es decir, saturación de transferrina elevada, otros rasgos clínicos de hemocromatosis) que carecen de los genotipos HFE comunes.
- Someter a evaluación directa de las reservas de hierro, con pruebas como la resonancia magnética o biopsia de hígado.15 Puede considerarse la realización de pruebas para otros genes implicados en la hemocromatosis hereditaria en estos pacientes si se confirman el aumento de las reservas de hierro y se excluyen otros trastornos hepáticos y hematológicos.
En los pacientes con sobrecarga de hierro secundaria (por ejemplo, debido a anemia hereditaria o adquirida).
- Considerar la quelación del hierro. La flebotomía no se puede utilizar para eliminar el exceso de hierro en la sobrecarga de hierro secundaria, excepto en pacientes que han recibido transfusiones durante la terapia curativa para neoplasias hematológicas.
En los pacientes con un aumento ligero de los niveles de ferritina (300-1000 mg / L) en los que es poco probable (es decir, con saturación normal de transferrina) y no son evidentes otras causas sobrecarga de hierro (como la enfermedad hepática, trastornos inflamatorios).
- Considere la posibilidad de intervenciones que se consideren apropiadas para reducir las concentraciones de ferritina (abstinencia de alcohol, mejora del control glucémico, reducción de peso, y de las concentraciones de triglicéridos). Sugerimos la re-verificación de la ferritina sérica (y otras pruebas pertinentes) tres o cuatro meses después de estas intervenciones.
Evolución del caso clínico
La saturación de transferrina sérica en ayunas del paciente fue de 40%, y una ecografía abdominal mostró degeneración grasa en el hígado. Admitió beber 35 unidades de alcohol a la semana. Se cree que el consumo crónico de alcohol es la causa de la hiperferritinemia, y no hubo evidencia de sobrecarga de hierro. Se dieron consejos de estilo de vida y sobre la abstinencia de alcohol, y las mediciones de la función hepática y de ferritina se habían normalizado en las pruebas tres meses más tarde.
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