RedgedapS. Los beneficios cardiovasculares de la empagliflocina serían independientes del control metabólico.

En otras ocasiones hemo hablado de reanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de renombre, posthoc que estudian alguna característica importante que aporta alguna luz a la explicación de las conclusiones. En este caso, hemos comentado en alguna ocasión cartas científicas publicadas en CIRCULATION con respecto al   Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME) que hemos considerado interesantes. Este post recoge otra que hemos considerado interesante.
El EMPA-REG OUTCOME fue el primer ECA de la familia de los inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (iSGLT-2) que sorprendió por sus efectos cardiovasculares (CV).
Una familia con un mecanismo novedoso que al actuar a nivel renal, inhibiendo la reabsorción renal de glucosa y con ello aumentando la secreción urinaria de la misma, ha ido más allá de la reducción de la glucosa plasmática al influir a nivel CV. 
Como sabemos el objetivo primario del EMPA-REG OUTCOME, un ECA de no inferioridad  CV de la empagliflozina en pacientes de prevención secundaria (todos tenían eventos cardiovasculares -EvCA- previos) consistió en un objetivo compuesto por  muerte de origen cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal y accidente vásculo-cerebral (AVC) no fatal; y como objetivo secundario la hospitalización por angina inestable. Se estudiaron a 7.020 pacientes durante  3,1 años de media; en este tiempo el objetivo primario se cumplió en 490 de 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo de empagliflozina y en 282 de 2.333 pacientes (12,1%) en el del grupo placebo, de modo que el hazard ratio (HR)  en el grupo de la  empagliflozina fue de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p=0,04). Desglosado, se constató una reducción de las tasas de MCV  del  38% del riesgo relativo -RR-; en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) se demostró una reducción del RR del 35%  y en la MCC una reducción del RR del 32%.
Sabemos por estudios a  largo plazo como el DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) o el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), en pacientes recién diagnosticados con diabetes tipo 2 (DM2), como el control glucémico a largo plazo (más de 10 años) es capaz de influir en los resultados CV, independientemente de los fármacos utilizados en el tratamiento (sea insulina, sulfonilureas o metformina en el caso de la DM2). De ahí que siempre quede la duda de si la mejora de los objetivos CV se deben al control glucémico o al fármaco en sí. En el caso de la empagliflozina en el  EMPA-REG OUTCOME se ha sugerido que estas mejoras son independientes del control glucémico. 
Por ello los autores analizaron el riesgo de MCV y de hospitalización por ICC y un objetivo compuesto por ambos en diferentes subgrupos estratificados tras ajustar la HbA1c control inferior a 7% (si o no)  durante el ECA como un factor de riesgo dependiente y según los niveles de HbA1c; así, inferior a 7%, inferior a 8%, entre 8-9% y ≥9%. El riesgo se analizó a partir de los 3 meses en subgrupos según la reducción de la HbA1c, según tres sistemas admitidos (0,5 y 0,3%, y reducción mediana entre todos los pacientes en 0,4%):
Según éste reanálisis la reducción del riesgo de MCV, ICC, y de ambos entre la empagliflocina y placebo fue consistente en todas las categorías de HbA1c.  A las 12 semanas la reducción  media de la HbA1c fue de 0,4% (0,1% para el placebo y 0,6% para la empagliflocina). Así los beneficios CV de la empagliflocina fueron evidentes si la reducción del la HbA1c fue de 0,5%, de 0,3% o en la mediana.
Con ello señalan que los beneficios CV de la empagliflocina en dicho ECA fueron consistentes con todo el espectro de subgrupos de HbA1c. Lo que señalaría que la HbA1c tendría un escaso papel en la explicación de los efectos de dicho iSGLT2 en la MCV.
Todo ello nos lleva a la impresión de que la utilización de la empagliflocina en prevención de las complicaciones macrovasculares del paciente con DM2 serían independientes de sus efectos glucémicos. Algo que suponíamos pero que había que demostrar.


RESEARCH LETTER. Inzucchi SE, Kosiborod M, Fitchett D, Wanner C, Hehnke U, Kaspers S, George JT, Zinman B. Improvement in Cardiovascular Outcomes With Empagliflozin Is Independent of Glycemic Control. Circulation. 2018 Oct 23;138(17):1904-1907. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035759.

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]