RedgedapS. COVID-19: La metformina es capaz de reducir la mortalidad en pacientes con diabetes y COVID-19.

 De vez en cuando hablamos de la infección por el  SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndromecoronavirus-2) conocido como COVID-19 (Coronavirus disease-2019) en relación a la diabetes (DM). Lo tratamos por afectar más a los pacientes con DM y porque su evolución es peor.

Ya vimos como la DM compartiría vías físio-patológicas con la infección por el COVID-19, por que  ciertos receptores comunes podrían condicionar mayor contagiosidad de la infección y mayor gravedad si se contrae.  En este sentido hemos hablado como los receptores de la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2) y los de la  dipeptidil peptidasa-4 humana (DPP4) tiene tendrían acciones metabólicas y pleiotrópicas y estarían implicados en ciertos mecanismos que regulan la homeostasis de la glucosa, la fisiología renal y cardiovascular (CV), y lo más importante su influencia en la inflamación tras la viremia (quimiocinas, citocinas inmunomoduladoras). Estos receptores, tal como comentamos se encuentran además de en el pulmón en los intestinos, el páncreas, los riñones...
También hemos visto como los diversos fármacos utilizados en el tratamiento de la DM o pueden o ser inócuos (iDPP-4) o deben utilizarse con precaución o evitarse según las situaciones (ejemplo los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 -iSGLT2-).
Hoy traemos aquí un estudio observacional retrospectivo realizado en un Hospital terciario de University of Alabama at Birmingham (UAB)  sobre 25.326 pacientes identificados de una base de datos médica entre 25 febrero y 22 de junio del 2020 con el diagnóstico de COVID-19 que intentó evaluar los factores que pudieran afectar a la mortalidad (MCC) en paciente que a su vez presentaban DM utilizando un sistema estadístico simple y múltiple de regresión logística lineal.
Según éste la probabilidad en forma odds ratio (OR) de contraer la infección por COVID-19 fue desproporcionalmente alta en los individuos de raza negra OR 2,6 ( IC 95% 2,19-3,10; p inferior a 0,0001) en los obesos OR 1,93 (IC 95% 1,64-2,28; p inferior a 0,0001), en los que presentaban hipertensión arterial (HTA) OR 2,46 (IC 95% 2,07-2,93; p inferior a 0,0001), y aquellos con DM OR 2,11 (IC  95% 1,78-2,48; p inferior a 0,0001). 
La DM, por su parte, estuvo asociada de manera importante con la MCC siendo el OR 
3,62 (IC 95% 2,11-6,2; p inferior a 0,0001) y surgió como un factor independiente en las diversas poblaciones tras hacer las correcciones por edad, sexo, raza, obesidad e HTA.
Sin embargo, todo esto era conocido, lo que ha traído el comentario a este blog, es el hecho de que el tratamiento con metformina (MET) en los pacientes que la ingerían, estuvo asociado de manera independiente y significativa con la MCC en sujetos con DM que estuvieran infectados por el COVID-19, siendo el OR 0,33 (IC 95% 0,13-0,84; p=0,0210).
Según este análisis retrospectivo de esta población de pacientes con infección por COVID-19 la DM sería un factor de riesgo importante de MCC, un riesgo que se reduce de manera importante (hasta un 70%), tras ajustarlo por diversos factores confusores, si los pacientes tomaban MET.
Esta es una buena noticia, y es el cuarto estudio observacional en este sentido que avalan a la MET, pero faltan estudios aleatorizados (ECA) que respalden estos resultados.
Como siempre se plantea si lo que realmente se ha medido es el comportamiento de la MET o que los pacientes que tomaban este fármaco antidiabéticos seleccionara a un tipo de paciente determinado, que fueran más sano o con menos comorbilidad… Hubiera sido interesante aplicar un sistema de emparejamiento semejante de los pacientes en forma de “Propensity score matching”.
La explicación del comportamiento de la MET en la infección por el virus COVID-19 se la ha relacionado con su acción sobre la insulinorresistencia, del control ponderal, glucémico y sobre todo sobre su posible influencia en la reducción de la inflamación, reducción de la vía de hiperactivación inmumune y neutrofílica, acción antitrombótica y de la inhibición de la introducción del virus en la células por la fosforilación de  los receptores ACE2.
Con todo, no hay que olvidar que la MET estaría contraindicada en riesgo de fallo multiorgánico y en la insuficiencia renal por el riesgo de acidosis láctica. 
A grandes rasgo por lo publicado (4 estudios) hasta el momento la MET sería capaz de reducir la MCC en al menos un 25% en pacientes con DM2 y COVID-19.

Andrew Crouse, Tiffany Grimes, Peng Li, Matthew Might, Fernando Ovalle, Anath Shalev METFORMIN USE IS ASSOCIATED WITH REDUCED MORTALITY IN A DIVERSE POPULATION WITH COVID-19 AND DIABETES. medRxiv . 2020 Jul 31;2020.07.29.20164020. doi: 10.1101/2020.07.29.20164020. Preprint

Cariou B, Hadjadj S, Wargny M, Pichelin M, Al-Salameh A, Allix I, Amadou C, Arnault G,
Baudoux F, Bauduceau B, et al. Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients
with COVID-19 and diabetes: the CORONADO study. Diabetologia. 2020;63(8):1500-15.

Bramante C, Ingraham N, Murray T, Marmor S, Hoversten S, Gronski J, McNeil C, Feng
R, Guzman G, Abdelwahab N, et al. Observational Study of Metformin and Risk of
Mortality in Patients Hospitalized with Covid-19. medRxiv : the preprint server for health
sciences. 2020.


A J Scheen . Metformin and COVID-19: From cellular mechanisms to reduced mortality. Diabetes Metab . 2020 Aug 1;S1262-3636(20)30098-7. doi: 10.1016/j.diabet.2020.07.006. Online ahead of print.

Dermapixel. Herpes genital: lo que dicen las guías europeas.

 https://www.dermapixel.com/

La mayoría de nosotros nos hicimos médicos repitiendo el mantra: “Herpes simple tipo 1 = herpes orolabial; herpes simple tipo 2 = herpes genital”, para luego estrellarnos contra la realidad y constatar que este viejo aforismo no siempre se cumple (echadle imaginación). Por hacernos una idea, aunque son datos algo antiguos, en Estados Unidos de América, entre 2005 y 2010 la seroprevalencia para VHS-1  fue del 54% y la de VHS-2 de casi el 16% entre personas de 14-49 años de edad.

La presentación clínica del herpes genital no difiere entre los dos tipos de herpes simple. Después de un periodo de incubación de 4 a 7 días, aparecen múltiples lesiones en los genitales o piel adyacente, habitualmente bilaterales, que suelen seguir los diferentes estadios de eritema, pápula, vesículas, úlceras dolorosas y finalmente costras, que se resuelven en 2-3 semanas sin tratamiento. Aproximadamente la mitad de los pacientes sintomáticos, además experimentarán cefalea, fiebre, malestar general, disuria o adenopatías inguinales. Pero no todos los pacientes van a referir lesiones en esa primoinfección. En un estudio, el 74% de los episodios iniciales por VHS-1 y el 63% por VHS-2 en mujeres fueron asintomáticos. Además, la gravedad de los síntomas es mayor en pacientes seronegativos para ambos tipos de herpes, mientras que pacientes que ya tenían anticuerpos por herpes labial recurrente fueron asintomáticos más frecuentemente.

Imagen: Dr. Fred Murphy, Sylvia Whitfield, USCDCP

¿Y qué pasa con las recurrencias? Bueno, pues que al igual que sucede con el herpes orolabial, una vez superada la primoinfección, el herpes le toma tanto cariño a su hospedador que se queda a vivir con él. Pero la vida sin replicación debe ser aburridísima para un virus, así que de manera periódica, el virus del herpes se reactiva, ocasionando en ocasiones recurrencias sintomáticas y en otras, una liberación de virus que puede pasar completamente desapercibida por el paciente, pero que tiene su importancia, como veremos. Clínicamente, las recurrencias pueden ir precedidas o no por síntomas prodrómicos (prurito o escozor) que típicamente son menos intensos que los del primer episodio. Las lesiones pueden ser unilaterales en esta ocasión y en ocasiones más atípicas que las de la primoinfección y suelen resolverse en 5-10 días. Las recurrencias sintomáticas son menos frecuentes con VHS-1 respecto a VHS-2, y a lo largo del primer año tras el primer episodio las tasas de recurrencias sintomáticas de VHS-1 son del 20-50%, mientras que las de VHS-2 son del 70-90%. Respecto al número de recurrencias sintomáticas también hay diferencias: 1,3 y 4 el primer año, respectivamente. Sin embargo, más del 20% de pacientes presentarán 10 recurrencias o más el primer año en el caso de infección por VHS-2, aunque con el tiempo suelen disminuir en frecuencia e intensidad.

En realidad, sólo un 10-25% de los pacientes con serología confirmada para VHS-2 son conscientes de que sufren esta enfermedad. Y son precisamente esas personas (los no diagnosticados) la fuente más importante de propagación de nuevas infecciones. Los episodios transitorios de liberación de virus con capacidad infectiva se han demostrado mediante PCR en el 80-90% de personas seropositivas, el 10-20% de los días, aunque a intervalos impredecibles. Así que sí, se puede contagiar un herpes genital a partir de alguien asintomático (aunque las probabilidades son claramente mayores a partir de personas con lesiones visibles).

Pero donde el herpes genital adquiere una especial relevancia es durante el embarazo. Y es que el herpes neonatal, término que hace referencia a la transmisión vertical de madre a hijo, se asocia a una elevada morbilidad en esos niños. El contagio suele suceder en el momento del parto, cuando el neonato pasa por el canal del parto. En los casos más graves existe afectación multiorgánica y una letalidad del 30%. El riesgo de transmisión es especialmente elevado (30-50%) cuando la primoinfección se adquiere por parte de la madre durante las fases más tardías del embarazo, sin opción de paso transplacentario de anticuerpos neutralizantes que protejan al bebé, y parece más elevado a partir de VHS-1 que de VHS-2.

¿Y cómo se hace el diagnóstico?

Pues bien, aunque en el caso de la primoinfección el diagnóstico clínico no suele ofrecer demasiadas dudas, siempre se recomienda (cuando sea posible) la confirmación mediante pruebas de laboratorio, por varias razones. En primer lugar, porque no todo lo que parece un herpes genital lo es. Además, es importante de cara a un pronóstico de la historia natural de la enfermedad, saber si es por VHS-1 o VHS-2. También es importante darle un diagnóstico de certeza al paciente, por las implicaciones psicosexuales que conlleva. Y, finalmente, en mujeres en edad fértil, el diagnóstico de herpes genital tiene serias implicaciones. Por todo ello, si estamos ante un paciente con lesiones activas (vesículas o úlceras), la técnica de PCR es la más indicada y sensible. Las serologías específicas pueden estar indicadas en pacientes con historia compatible pero sin lesiones activas en el momento de la visita.

Herpes genital en una mujer. Foto: Wikipedia

Bueno, ya lo hemos diagnosticado. ¿Cómo lo tratamos?
Aunque el tratamiento del herpes genital está bastante estandarizado, vale la pena echarle un repaso a las últimas guías europeas publicadas en 2017 por R. Patel, que resumimos a continuación y que son válidas para pacientes inmunocompetentes sin infección por VIH asociada (dejaremos para otro día esta situación particular):

Primoinfección.

• Indicación de tratamiento: todos los pacientes sintomáticos, para aliviar la sintomatología y disminuir las complicaciones locales.
• Antivirales. Indicados si se inician los cinco primeros días de síntomas o más tarde ante la aparición de nuevas lesiones. No se recomiendan los antivirales tópicos por su escasa eficacia y generación de resistencias. La única indicación de tratamiento endovenoso en el herpes genital es la no tolerancia oral por vómitos. Se recomiendan tratamientos de 5-10 días en función de la clínica, pudiendo utilizarse las siguientes pautas:
• Aciclovir 400 mg, 3 veces al día (o 200 mg, 5 veces al día).
• Famciclovir 250 mg, 3 veces al día.
• Valaciclovir 500 mg, 2 veces al día.
• Las medidas de soporte dirigidas a aliviar el dolor también deben ser tenidas en cuenta. Los anestésicos tópicos deben ser indicados con precaución debido a su potencial sensibilizante, evitando el uso de benzocaína especialmente (la lidocaína tópica puede ser una opción más segura). Los baños con suero salino pueden aliviar las molestias.
• El ingreso hospitalario se reserva para complicaciones como retención aguda de orina, clínica meníngea o síntomas constitucionales importantes. La sobreinfección (bacteriana o por Candida) de las lesiones es rara, y si sucede, suele ser a partir de la segunda semana.
  

Recurrencias.

• Indicación de tratamiento: dado que las recurrencias son autolimitadas y por lo general, mejor toleradas, la decisión de tratar específicamente o no depende en gran parte del paciente y en cómo afecte su vida sexual. Para la mayoría, será suficiente un tratamiento de soporte.
• Antivirales. Los tratamientos orales reducen significativamente la duración y gravedad de los episodios (en 1-2 días) siempre y cuando se inicien en las primeras 24 horas. Se recomienda intentar en primer lugar las tandas cortas de tratamiento (ya que suelen ser suficientes para abortar el brote) y dejar las pautas más largas como alternativa:
• Aciclovir 800 mg, 3 veces al día, 2 días (o 400 mg, 3 veces al día, o 200 mg, 5 veces al día, 3-5 días)
• Famciclovir 1g, 2 veces al día, 1 día (o 125 mg, 2 veces al día, 3-5 días).
• Valaciclovir, 500 mg, 2 veces al día, 3 días (o 500 mg, 2 veces al día, 5 días).
  

Tratamiento supresor. La mayor parte de estudios se han realizado con pacientes que presentan una tasa de recurrencias de 6 o más episodios anuales, aunque también se podrían beneficiar pacientes con menos recurrencias. Son tratamientos seguros que no precisan controles analíticos, aunque con un coste económico considerable que debe ser tenido en cuenta. Las dosis recomendadas son las siguientes, durante 1 año:

• Aciclovir 400 mg, 2 veces al día.
• Valaciclovir 500 mg/d (si < 10 recurrencias/ año) o valaciclovir 1 g/d (si > 10 recurrencias anuales).
  

¿Y en el embarazo? Pues si se trata de una primoinfección diagnosticada en el primer o segundo trimestre, se puede tratar con aciclovir a dosis convencionales. El parto vaginal no estaría contraindicado de entrada, y además dar aciclovir 400 mg, tres veces al día a partir de la semana 36 puede prevenir las recurrencias y evitar una cesárea. En cambio, si la primoinfección tiene lugar durante el tercer trimestre, la cesárea debería considerarse en todas las pacientes, además del tratamiento supresor con aciclovir antes del parto. Si el parto vaginal es inevitable, se indicará aciclovir endovenoso a la madre intraparto y se vigilará estrechamente al neonato. Respecto a las recurrencias el riesgo es mucho menor, y por tanto, los tratamientos e indicación de cesárea, mucho más controvertidos.

A Blas le diagnosticamos un herpes genital recurrente después de que la PCR saliera positiva para VHS-2. Le realizamos serologías de otras infecciones de transmisión sexual que fueron negativas, y como que tenía menos de 6 recurrencias anuales pero le molestaban bastante, le indicamos tratamiento oral con aciclovir 400 mg, 3 veces al día durante 3 días al inicio del brote). Desde entonces dice tener las lesiones mucho más controladas, se extienden menos y le duran pocos días.

(Quid pro quo) ¿Que sintomatología es la más frecuente en el paciente con clínica de COVID-19?.

 En alguna ocasión hemos hablado de los síntomas de la infección por la COVID-19. Vimos como la sintomatología sistémica más frecuente se encontraría la fiebre, astenia, pérdida de apetito y las artromialgias, pero inferiores a las de la gripe común, junto con síntomas como tos seca y la dificultad respiratoria (un síntoma de alarma). Los síntomas catarrales tipo coriza o congestión conjuntival serían menos frecuentes, destacándose, como comentamos, la anosmia y la disgeusia como precoces.

Sin embargo, según el estudio que comentamos en base a pacientes de diferentes lugares y tiempos de la epidemia de Estados Unidos (EEUU), los tres síntomas más patognomónicos de la infección por la COVID-19 son la fiebre, la tos y la dificultad respiratoria.
Se trata de un estudio sobre datos de 164 pacientes mayores de 18 años de 16 estados de EEUU entre enero y abril analizados según edad, sexo, grupo y según estuvieran ingresados en el hospital o no. Se les pasó un cuestionario detallado junto con las pruebas de laboratorio. Todos ellos presentaban síntomas.
Según este el 96% tenían fiebre, tos o dificultad respiratoria, y el 45% los tres síntomas a la vez. De estos el 84% tenían tos y el 80% fiebre, dos síntomas que serían muy sugestivos para investigar la etilogía por este virus. En estos pacientes también se destacaron síntomas como escalofríos, mialgias, dolor de cabeza, astenia, además de sintomatología digestiva como nauseas, dolor abdominal, vómitos y diarrea. Y esta última sintomatología es interesante pues la mitad de los pacientes tuvieron algún síntoma digestivo, fuera diarrea (38%) como el más frecuente o vómitos (13%) el que menos.
Los casos se relacionaron retrospectivamente con la definición ad hoc propuesta por el Council of State and Territorial Epidemiologists (CSTE) de EEUU en abril de este año.
La definición de caso clínico de COVID-19 requería tener uno o más de los tres conjuntos de criterios, fueran: 
1,- Tos, dificultad para respirar objetiva o sensación de la misma
2,- Al menos dos de los siguientes síntomas: fiebre (termometrada o subjetiva), escalofríos, mialgias, cefaleas, odinofagia o cambios en el olfato y el gusto. O…
3,- Dificultad respiratoria grave o evidencias clínicas o radiológicas de neumonía o de insuficiencia respiratoria sin alternativa posible al diagnóstico de la COVID-19
Se estudiaron a 199 pacientes con COVID-19 positivo. El 97% (192) tenían algún síntoma, y solo 3% (6) estaban ausentes de éstos. La media de edad de los pacientes fue de 50 años y el 56% eran varones.  Al final se analizaron los síntomas de 85% (164) de los pacientes. El 61% (90) no estuvieron ingresados.
Según esta serie los síntomas que se documentaron en más del 50% de los pacientes fueron la tos (84%), la fiebre (80%), los escalofríos (63%), la astenia (62%), el dolor de cabeza (59%),  y la sensación de dificultad respiratoria (57%). A su vez alrededor de la mitad de los pacientes presentaron al menos un síntoma gastrointestinal (GI), el más frecuente la diarrea (38%) y el que menos los vómitos (13%).
Si atendemos a los paciente ingresados frente a los que no, la dificultad respiratoria, no podía ser de otra manera, fue más frecuente en los ingresados (82%) frente a los que no (38%). Como se ve no todo aquel con dificultad respiratoria es ingresado.
Y los síntomas sobre los que hablamos en un post, como cambios en el olfato y el gusto o la rinorea se mostraron en un alto porcentaje de los pacientes no ingresados (22 y 51% respectivamente) frente aquellos hospitalizados (7 y 21% respectivamente). Lo que da cuenta, que son síntomas precoces relacionados con poca gravedad en la evolución.
De todos ellos prácticamente todos los pacientes (96%) manifestaron uno o más de los signos típicos como fiebre, tos o sensación de dificultad respiratoria. El 45% manifestaron tener los tres síntomas al mismo tiempo, algo que aumentaba con la edad de los pacientes, y más en los ingresados (68%) que en los que no (31%). Del mismo modo, y es un tema interesante, todos aquellos con síntomas digestivos (96%) presentaban a su vez algún síntoma respiratorio típico.
Concluyen que tres síntomas (fiebre, tos y dificulta respiratoria) serían comunes a todos los pacientes con COVID-19, si bien es cierto que exitirían otros síntomas que podrían darse concomitantemente del tipo escalofríos, mialgias, cefaleas, astenia y síntomas GI como la diarrea.
Hay que decir que aunque la muestra utilizada de pacientes provenientes de diferentes lugares de la geografía de EEUU durante un dilatado espacio temporal no permite generalizar las conclusiones a todos los pacientes con COVID-19, máxime sabiendo que existen formas menores y otras asintomáticas de la enfermedad.

Rachel M. Burke; Marie E. Killerby, VetMB; Suzanne Newton, MPH; Candace E. Ashworth; et al; Case Investigation Form Working Group Symptom Profiles of a Convenience Sample of Patients with COVID-19 — United States, January–April 2020 Weekly / July 17, 2020 / 69(28);904–908

Ralph Ellis. CDC Says Three COVID-19 Symptoms Are Most Common. Medscape July 17, 2020

Greenhalgh T, Koh GCH, Car J. 10-MINUTE CONSULTATION Covid-19: a remote assessment in primary care. BMJ. 2020 Mar 25;368:m1182. doi: 10.1136/bmj.m1182.

El Rincón de Sísifo. Aspectos básicos de la revisión del tratamiento en pacientes con EPOC.

 Hoy nos vamos a centrar en los pacientes con EPOC y, de forma sinóptica vamos a tratar varios aspectos esenciales del tratamiento: al revisar los tratamientos de estos pacientes, uno de los -muchos- puntos calientes es la valoración de la idoneidad de los tratamientos administrados por vía inhalatoria en las que las opciones terapéuticas se han multiplicado en los últimos años, haciendo compleja la selección del fármaco/s y, no digamos, de dispositivo. Pero vayamos por partes…Continua leyendo.....