Psoriasis: La presencia de comorbilidades tiene implicancias importantes en el manejo global de los pacientes.

Dres. Paolo Gisondi, Micol Del Giglio, Alessandra Cozzi & Giampiero Girolomoni
Dermatologic Therapy, Vol. 23, 2010, 155–159
 
Desarrollo
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica, inmunomediada que frecuentemente se asocia a comorbilidades.  La más común es la artropatía psoriásica y las enfermedades inflamatorias intestinales que comparten con la psoriasis mecanismos patogénicos y genéticos comunes; desórdenes cardiometabólicos como enfermedades cardiovasculares isquémicas, hipertensión, obesidad, diabetes, dislipemia aterogénica, hígado graso, que se caracterizan por ateroesclerosis acelerada, insulino resistencia e inflamación crónica persistente; y enfermedades psicológicas incluyendo ansiedad y depresión, que se relacionan fuertemente con la calidad de vida.  Esta revisión focaliza en los desórdenes del hígado y del tracto gastrointestinal más frecuentemente asociados a la psoriasis.  En particular, se discute la asociación epidemiológica entre psoriasis y enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) y entre psoriasis y enfermedad de Crohn (CD), colitis ulcerosa (UC) y enfermedad celiaca (tabla 1).
Tabla 1. Prevalencia de enfermedad hepática grasa no alcohólica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enfermedad celíaca en pacientes con psoriasis en la población general de Europa y Norte América.

.	Prevalencia en pacientes con psoriasis (%)	Prevalencia en la población en general (%)
Enfermedad hepática grasa no alcohólica	48-59 (6.7)	20-30 (2)
Enfermedad de Crohn	0.5 (24)	0.004-0.04 (18)
Colitis ulcerada	0.5 (24)	0.05-0.07 (18)
Enfermedad celíaca	0.2-4.3 (54-57)	1 (44)

Hígado graso no alcohólico.
Incluye un espectro de condiciones que involucran al hígado graso, que es una esteatohepatitis no alcohólica, que es relativamente benigna, que puede evolucionar a la fibrosis, cirrosis, y eventualmente hepatocarcinoma.  El hígado graso no alcohólico representa la causa más común de tests de función hepáticas anormales en Europa y Estados Unidos. Su prevalencia se estima en el 20-30% en la población general en varios países. Un gran número de individuos están en riesgo de desarrollar enfermedad hepática avanzada. También hay evidencia que sugiere que el hígado graso no alcohólico puede estar relacionado con eventos cardiovasculares independientemente de los factores de riesgo convencionales. 

El hígado graso no alcohólico es actualmente considerado como una manifestación hepática del síndrome metabólico, ya que depende del estado de insulino resistencia subyacente.  Considerando que el síndrome metabólico se asocia con la psoriasis y el hígado graso no alcohólico, es probable que ambas entidades puedan coexistir en los mismos pacientes. En un estudio reciente, la frecuencia de hígado graso no alcohólico-diagnosticado por la historia del paciente, sangre y características ultrasonográficas en pacientes con psoriasis se encontró que era más frecuente que los controles (47 vs 28%).
Ninguno de los pacientes con psoriasis enrolados habían sido tratados con metotrexate, antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa, u otras medicaciones hepatotóxicas potenciales.  Otro hallazgo encontrado en el estudio fue que el hígado graso no alcohólico estaba asociado con la severidad de la psoriasis independientemente de los confundidores potenciales como edad, sexo, índice de masa corporal, duración de la psoriasis, y consumo de alcohol.
En otro estudio independiente, también conducido en Italia, se encontró que la prevalencia del hígado graso no alcohólico en pacientes con psoriasis fue del 59.2%.  El hígado graso no alcohólico no se relacionó con la severidad de la psoriasis, pero el análisis logístico reveló que los pacientes con psoriasis e hígado graso no alcohólico era más probable que presentaran artritis psoriásica.
Los pacientes con psoriasis e hígado graso no alcohólico presentaban un aumento significativo de la relación AST/ALT y mayores scores de fibrosis no invasiva comparada con los controles de hígado graso no alcohólico no asociado a psoriasis.  Estos 2 parámetros son considerados predictores independientes de fibrosis hepática en pacientes con hígado graso no alcohólico.  Existen datos disponibles de biopsia hepática en 5 pacientes en el grupo de psoriasis (todos ellos tenían un diagnóstico clínico de hígado graso no alcohólico), pero en 3 de los casos el score de actividad del hígado graso no alcohólico fue indicador de esteatohepatitis no alcohólica.

El tamaño de éste subgrupo es pequeño para permitir conclusiones estadísticamente significativas, pero éstos hallazgos pueden sugerir que los pacientes con psoriasis e hígado graso no alcohólico son más proclives a desarrollar enfermedad hepática severa (esteatohepatitis y fibrosis) que los pacientes no psoriásicos.
Aunque no está comprobada la direccionalidad de la asociación entre el hígado graso no alcohólico y psoriasis, se puede especular que las citoquinas proinflamatorias que se producen por demás en pacientes con psoriasis probablemente contribuyan al desarrollo de insulino resistencia y que los pacientes con psoriasis con mayor insulino resistencia son los que mayormente desarrollan hígado graso no alcohólico.
Se piensa que el higado graso no alcohólico puede contribuir activamente a la severidad de la psoriasis a través de la liberación de mediadores patogénicos del hígado inflamado incluyendo incremento de especies reactivas de oxígeno, elevación de la proteina C reactiva (IL6), y otras citoquinas proinflamatorias.
Varios estudios han mostrado que estos mediadores potenciales de injuria vascular y cutánea están incrementados notablemente en pacientes con hígado graso no alcohólico al compararlos con pacientes sin ésta patología.
La liberación sistémica de mediadores proinflamatorios/

proaterogénicos del hígado graso es también uno de los mecanismos por el que el hígado graso no alcohólico puede contribuir a la aterogénesis acelerada.  Se encontró que los pacientes con psoriasis e hígado graso no alcohólico eran más probable que presentaran síndrome metabólico y que presentaran proteina C reactiva e IL-6 en niveles más altos y adiponectina sérica más baja que los pacientes con psoriasis sóla.  Aunque éstos hallazgos necesitan confirmarse en un estudio que incluya biopsia hepática, esta experiencia preliminar sugiere que debe realizarse un trabajo de rutina en hígado graso no alcohólico y psoriasis, especialmente aquellos con hallazgos típicos de síndrome metabólico, artritis psoriásica, y/o elevaciones inexplicadas de transaminasas. Ante la presencia de hígado graso no alcohólico la elección de drogas hepatotóxicas potenciales, como el metotrexate, debe considerarse con precaución. CD y UC. CD y UC son enfermedades intestinales inflamatorias crónicas que se ocasionan por una respuesta inmune inapropiada a antígenos microbianos de microorganismos en individuos genéticamente susceptibles.  Varios estudios han descripto la epidemiología, patogenia y asociación genética entre psoriasis y CD (tabla 1).  Fi Lee y col reportaron que la psoriasis es más común en pacientes con CD y en familiares de primer grado que en controles.  La psoriasis estuvo presente en 13 de 136 pacientes con CD (9.6%) comparado con 3 de 136 controles (2.2%).  La edad de inicio, sexo, y sitio anatómico de CD no influyeron en ésta asociación. Catorce de 136 pacientes con enfermedad de Crohn (10%) tenían historia familiar de psoriasis en los familiares de primer grado comparado con 4 de 136 controles (2.9%).  También se reportó un incremento de la prevalencia de enfermedades inflamatorias intestinales en pacientes con psoriasis.  AD Cohen y col encontraron que la CD y UC estaban presentes en 60 y 64 de 12.502 (0.5 %) pacientes con psoriasis comparado con 67 y 49 de 24.285 (0.3 y 0.2%) de los controles. Acorde a Yates y col, la magnitud de la asociación con psoriasis parece ser mayor para CD comparado con UC (OR, 2.49 y 1.64, respectivamente). La asociación entre psoriasis y enfermedades inflamatorias intestinales puede al menos relacionarse parcialmente con un trasfondo genético.  Se han identificado varias regiones en los cromosomas 16, 6, 4 y 3 donde los marcadores genéticos están relacionados a la psoriasis y CD.  Los loci suceptibles de psoriasis, CD y UC aparecen en el locus 6P21 que abarca al complejo mayor de histocompatibilidad.  Esta área incluye el locus IBD3 involucrado en CD y UC y el locus PSORS1 involucrado en psoriasis.  Varios genes relacionados con el complejo no mayor de histocompatibilidad, como el receptor IL-23 y el gen IL-12B también han sido asociados a psoriasis, CD y UC.  En relación a las conecciones genéticas, hay vías inflamatorias comunes que tienen como target la piel y el intestino.  La psoriasis y CD son enfermedades inflamatorias primariamente mediadas por linfocitos Th1 produciendo citoquinas como TNF-alfa e IFN- gamma. La relevancia clínica de éstas citoquinas se subraya por la eficacia de las drogas que tienen como target los linfocitos T y las citoquinas Th1.  En ambas enfermedades los anticuerpos anti-TNF como infliximab y adalimumab tienen probado beneficio.  En psoriasis y CD se encontró un importante rol de las células Th17, produciendo IL-17, IFN-gamma e IL-21. Se ha reportado un incremento de los niveles de IL-17 e IL-23 en la lámina propia intestinal de los pacientes con CD, en el suero, y en las lesiones cutáneas de los pacientes con psoriasis.  Recientemente se ha encontrado un polimorfismo nucléotido simple en el receptor IL-23 que está asociado significativamente con CD y UC. Enfermedad celíaca La enfermedad celíaca es una enfermedad autoimmune inducida por el consumo de glúten en personas genéticamente predispuestas, que afectan cerca del 1% de la población general.  La enfermedad celíaca no se limita sólo al tracto gastrointestinal sino que es una enfermedad sistémica asociada a manifestaciones cutáneas, enfermedades endocrinológicas, anemia por déficit de hierro, osteoporosis, hipertransaminasemia, enfermedades neurológicas y cáncer. La enfermedad celíaca asociada a anticuerpos se ha reportado en diferentes enfermedades autoinmunes e inflamatorias como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea y síndrome de Sjogren.  En pacientes con psoriasis también se encontró incremento de los títulos de anticuerpos antigliadina, antireticulina, antitransglutaminasa, antimúsculo liso endomisio.  Por otra parte, los anticuerpos asociados a la enfermedad celíaca se han correlacionado con la severidad de la psoriasis.  También se ha reportado la asociación epidemiológica entre psoriasis y enfermedad celíaca.  En un estudio más reciente, la prevalencia de la enfermedad celíaca en pacientes con psoriasis fue 0.29%, significativamente mayor que en los controles (tabla 1).  En el análisis multivariado, la psoriasis resultó independientemente asociada con enfermedad celíaca. Sin embargo, es de destacar que la prevalencia total de la enfermedad celíaca en ésta población de estudio fue menor de lo esperado (1%). Esto probablemente refleja el subdiagnóstico de enfermedad celíaca en el estudio debido a la falta de validación del diagnóstico.  Se ha sugerido una predisposición genética común a la dermatitis herpetiforme, psoriasis en placas y artritis psoriásica. Se debe concluir que la relación entre enfermedad celíaca y psoriasis es controversial debido a que otros autores fallan en confirmar ésta asociación. ¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica? La presencia de comorbilidades tiene implicancias importantes en el manejo global de los pacientes.  En particular, los agentes antipsoriásicos sistémicos tradicionales (ej metotrexate, ciclosporina) pueden afectar negativamente las comorbilidades cardiometabólicas como así también el hígado graso no alcohólico y pueden tener interacciones peligrosas con drogas comúnmente usadas en pacientes con psoriasis. En los pacientes con psoriasis deben corregirse los factores de riesgo modificables cardiovasculares y hepáticos, en particular obesidad, consumo de alcohol, cigarrillo, porque esto puede afectar positivamente a la psoriasis y su expectativa de vida.