RedgedapS. Efectos de la insulina basal sobre el perfil lipídico.

 Un porcentaje cercano al 20% de nuestros pacientes con DM2 precisa tratamiento sustitutorio mediante insulina (INS) para controlar su glucemia.

La INS, al ser una hormona, ha tenido mala fama a nivel cardiovascular (CV), pues siempre se pensó que aceleraba la arteriosclerosis, hasta que el estudio Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN), que comentamos en este blog ya hace años (2012), sobre pacientes con múltiples factores de riesgo CV (FRCV) con prediabetes y durante un seguimiento de 6,2 años  demostró que no incrementaba el riesgo cardiovascular (RCV) ni la mortalidad CV (MCV), concretamente en éste no se incrementó la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) en el grupo de la INS glargina (INSG).

En general se entiende que la INS suprimiría la lipolisis periférica e inhibiría la producción de triglicéridos (TRIG) y las low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) por los hepatocitos a la vez que induciría el aclaramiento de estas últimas y la síntesis de high-density lipoprotein cholesterol (HDL-c) al activar la apolipoproteína A1 hepática.

Aún así, la realidad, aún el tiempo transcurrido, es que la acción de la INS  sobre los lípidos no es del todo conocida. Se sabe que la normalización de la glucemia con la INS mejora el perfil lipídico, sobretodo los TRIG, sin embargo, no se conoce el efecto del tratamiento crónico con INS sobre algo tan corriente como los niveles de colesterol total.
En el corto espacio de tiempo del ORIGIN tanto el colesterol total como las LDL-C fueron parecidas en ambos brazos, pacientes con INSG como sin ella, lo que apuntaba que el tratamiento crónico no modificaría estos niveles lipídicos.

Un estudio de H C Gerstein tambien con INSG (206) frente terapia convencional (199) durante 24 semanas al tiempo que reducía la HbA1c también lo hacían los lípidos, fueran los HDL-c y los TRIG.

Existen, sin embargo, revisiones sistemáticas de los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) frente a placebo y su relación con los cambios del perfil lipídico (Monami et al), mostrando como los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4   (iDPP-4), la acarbosa y la pioglitazona  tendrían un perfil favorable. Y en el segundo escalón en asociación con metformina (MET) sea con iDPP-4 o los agonistas   glucagon-like peptide-1 (aGLP-1) mejorarían el perfíl lipídico. Los aGLP1 en concreto reducirían el colesterol total, las LDL-c, y los TRIG pero no de manera significativa las HDL-c.

Faltaba, con todo, conocer los efectos de los ADNI frente a la INS basal (INSB) en el perfíl lipídico, de ahí que esta revisión sistemática con metaanálisis de ECA comparando los diversos ADNI frente a la INSB en pacientes con DM2 sea pertinente.
La búsqueda se hizo sobre ECA que documentaran cambios en los parámetros lipídicos (colesterol, TRG, LDL-c,HDL-c) en pacientes con DM2 distribuidos aleatoriamente entre INSB u otra clase de ADNI hasta octubre del 2019 en bases de datos médicas como PubMed, ISI Web of Science, Scopus, www.clinicaltrials.gov, y la Cochrane Central Register of Controlled Trials. Se utilizó una metodología sistemática según la Guía de Práctica Clínica  PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 
De 1.949 artículos inicialmente identificado solo 23 cumplieron criterios de inclusión y se introdujeron en el metaanálisis. De éstos 18 estudios documentaron cambios en los parámetros lipídicos, y 5 solo 3 componentes exclusivamente. En total se incluyeron a 14.133 individuos. 
La INSB fue la INSG en 18 estudios y la INS neutral protamine Hagedorn (NPH) en 4. En 12 estudios el comparador fue un aGLP-1, y las glitazonas (GTZ) en 5 estudios y las sulfonilureas (SU) con o sin metformina (MET) en 3. 

Según este metaanálisis los niveles de colesterol total y de LDL-c estuvieron significativamente más bajos en terapias con aGLP-1 cuando se comparaba con INSB, o una diferencia media de  –3,80 (IC 95% –6,30 a –1,30 mg/dl, p inferior a 0,001) en el primero y de  –4,17 (IC 95% –6,04 a –2,30 mg/dl p inferior a 0,0001), en el segundo parámetro.

No se encontraron diferencias entre la INSB y las iDPP-4 o frente al tratamiento habitual (SU ± MET). Las GLZ, sin embargo, si bien generaron una mejoría significativa en las HDL-c, diferencia media de 3,55 (IC 95% 0,55 a 6,56 mg/dl, p  0,02) incrementaron tanto los TRIG, diferencia media de 16,20 (IC 95% 9,09 a 23,31 mg/dl, p inferior a 0, 001), como las LDL-c, diferencia media de  5,19 (IC 95%  –3.00 a 13,39 mg/dL, p 0, 21).  En comparación con la terapia estandard (MET y /o SU) la INSB fue superior en la reducción de los TRIG, diferencia media de  3,8 (IC 95% 0,99 a 6,63 mg/dl, p  0,008).

Concluyen que los aGLP-1 serían superiores a la INSB en el control de los TRIG y del LDL-c. Pero la INSB sería efectiva en la reducción de los TRIG. Las GTZ mejorarían las HDL-c aunque incrementarían los TRIG y las LDL-c, básicamente por la rosiglitazona.  La terapia standard y los iDPP-4 no tendria ningún efecto sobre los niveles lipidicos.

Según los autores este sería el primer metaanálisis de ECA que compararía los efectos de los ADNI con la INSB sobre el perfil lipídico.
Según este análisis los aGLP1 continuarían siendo los elegidos frente a la INS pues al tiempo que tienen una eficacia en la reducción de la HbA1c semejante, tienen un menor riesgo de hipoglucemias, mayor reducción de peso, y en este caso mejor perfil lipidico.  Y mejoran a su vez, como han demostrado los ECA de no inferioridad CV el RCV en pacientes con DM2 (liraglutide, semaglutide, albiglutide y dulaglutide).

El artículo completo se puede leer desde medscape.

Mauro Rigato; Angelo Avogaro; Saula Vigili de Kreutzenberg; Gian Paolo Fadini. Effects of Basal Insulin on Lipid Profile Compared to Other Classes of Antihyperglycemic Agents in Type 2 Diabetic Patients.  J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(7):2464-2474. 

The ORIGIN Trial Investigators.  Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia.  N Engl J Med. 2012 Jun 11. [Epub ahead of print]

H C Gerstein 1, J-F Yale, S B Harris, M Issa, J A Stewart, E Dempsey.  A randomized trial of adding insulin glargine vs. avoidance of insulin in people with Type 2 diabetes on either no oral glucose-lowering agents or submaximal doses of metformin and/or sulphonylureas. The Canadian INSIGHT (Implementing New Strategies with Insulin Glargine for Hyperglycaemia Treatment) Study. Randomized Controlled Trial Diabet Med . 2006 Jul;23(7):736-42. doi: 10.1111/j.1464-5491.2006.01881.x.