RedgedapS. Tratamiento combinado con metformina y sulfonilurea de segunda o tercera generación para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot.

Actualmente en todas las guías de práctica clínica (GPC), la metformina (MET) es el fármaco hipoglucemiante de primera línea en pacientes con Diabetes tipo 2 (DM2) debido a sus beneficios postulados, incluida la ausencia de aumento de peso o incluso la pérdida de peso y la ausencia de hipoglucemia.  Las GPC indican flexibilidad en la elección del próximo fármaco después del fracaso de la monoterapia con MET. Por lo tanto, aún debe aclararse qué clase de fármaco es la segunda línea más apropiada debido a que la mayoría de los pacientes con DM2 necesitará un tratamiento combinado con el transcurso del tiempo para lograr las metas glucémicas. 
Varios estudios observacionales han investigado la asociación entre la combinación de MET y las sulfonilureas (SU) y el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y la mortalidad. En términos generales, estos estudios revelan resultados contradictorios.  A pesar de que existen algunas dudas sobre la seguridad  cardiovascular (CV) de las SU siguen siendo uno de los grupos terapéuticos más utilizados en combinación o como sustitutos de la MET.
Aunque puedan tener una relación coste/efectivo excelente, es innegable que las SU son fármacos en caída y parecen sobrevivir a las adversidades, favorecida por las “súplicas” de  las  autoridades sanitarias locales.
Si la combinación de ambos (MET + SU) muestra mejores o peores efectos en comparación con otras intervenciones antidiabéticas en pacientes con DM2 todavía es polémico. Los grupos comparadores además de la MET son  las glinidas , las glitazonas (GTZ), los inhibidores de dipeptidilpeptidasa tipo 4 (iDPP-4) , los inhibidores del cotransportador de sodio‐glucosa tipo 2 (iSGLT-2) y  los análogos del péptido similar al glucagón 1 (aGLP-1). Se calcularon los cocientes de riesgos (CR) para los resultados dicotómicos y las diferencias de medias para los resultados continuos, mediante intervalos de confianza (IC) del 95% para los cálculos del efecto. La certeza de la evidencia se evaluó mediante los criterios GRADE.
Se incluyeron 32 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que asignaron al azar a 28.746 pacientes a la combinación (MET+SU). La duración del tratamiento osciló entre uno y cuatro años. Se excluyeron las combinaciones de más de dos agentes hipoglucemiantes y a las mujeres con diabetes gestacional. Los eventos fueron la mortalidad por todas las causas (MCC) y mortalidad cardiovascular (MCV);  los eventos adversos graves (EAG), el accidente cerebrovascular no mortal (AVC), el infarto de miocardio (IAM) no mortal y las complicaciones microvasculares. 

Cinco ECA (n= 1.675) compararon la combinación con MET + aGLP1: la MCC fue de 11/1057 (1%) vs 11/1537 (0,7%) respectivamente, CR 1,15 (IC del 95%: 0,49 a 2,67); la MCVde 1/307 (0,3%) vs 1/302 (0,3%) ; los EAG de 128/1057 (12,1%) vs 194/1537 (12,6%), CR 0,90 (IC del 95%: 0,73 a 1,11); el IAM no mortal de 2/549 (0,4%) vs 6/1026 (0,6%), CR 0,57 (IC del 95%: 0,12 a 2,82).
Nueve ECA (n= 5.414) con MET + iDPP4 (n 6.346): la MCC fue de  CR 1,32 (IC del 95%: 0,76 a 2,28); la MCV de CR 1,54 (IC del 95%: 0,63 a 3,79); los EAG de CR 1,07 (IC del 95%: 0,97 a 1,18); el AVC de CR 2,21 (IC del 95%: 0,74 a 6,58); el IAM no mortal de CR 1,45 (IC del 95%: 0,69 a 3,07).
Once ECA (n= 3626) con MET + GTZ (n 3685): la MCC un  CR 1,09 (IC del 95%: 0,85 a 1,40); la MCV de CR 0,78 (IC del 95%: 0,36 a 1,67); los EAG CR 1,01 (IC del 95%: 0,93 a 1,11); el AVC de CR 1,29 (IC del 95%: 0,67 a 2,47); el IAM no mortal de CR 1,21 (IC del 95%: 0,68 a 2,14).
Tres ECA (n= 462) con MET +glinida (n 476): un paciente murió en cada grupo de intervención, ninguna MCV; EAG , CR 1,68 (IC del 95%: 0,54 - 5,21), ningún AVC; IAM no mortal 2/215 (0,9%).
Cuatro ECA (n= 2109) con MET + iSGLT2 (n 3032): la MCC fue CR 0,96 (IC del 95%: 0,44 a 2,09); la MCV de CR 1,22 (IC del 95%: 0,33 a 4,41); los EAG de CR 1,02 (IC del 95%: 0,76 a 1,37); el AVC de CR 0,87 (IC del 95%: 0,22 a 3,34); el IAM no mortal de CR 1,43 (IC del 95%: 0,49 a 4,18); dos ECA); la amputación de la extremidad inferior de 1/437 (0,2%) vs 1/888 (0,1%); evidencia de certeza muy baja.
Los ECA con más episodios hipoglucémicos corresponde a la combinación como era de esperar. No hubo ningún ECA que comparara metformina más insulina. 
No existe evidencia sólida que la combinación de MET + SU en comparación con MET más otro agente hipoglucemiante aumenta los efectos beneficiosos o perjudiciales para los resultados más importantes para los pacientes (MCC, EAG, complicaciones macrovasculares y complicaciones microvasculares [amputación de la extremidad inferior, ceguera o pérdida de visión grave, nefropatía terminal]).Ningún ECA informó sobre la calidad de vida relacionada con la salud.

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