La interrelación de diversos factores en la enfermedad cardiovascular diabética parece reflejar un aumento del estrés oxidativo y la inflamación que afecta distintas áreas del organismo.
Autor: Kolakalapudi P, Omar B Fuente: Journal of Endocrinology and Metabolism 5(6): 313-320, Dic 2015 Diabetes Mellitus and the Cardiovascular System
Introducción
La diabetes mellitus (DBT) constituye una epidemia a nivel mundial, ya que afecta a casi 100 millones de personas. La mayoría corresponde a DBT tipo 2 (90%); mientras que sólo el 10% presenta DBT tipo 1. La DBT es un factor de riesgo independiente de enfermedad coronaria, debido principalmente a la aterosclerosis. El riesgo absoluto de enfermedad cardiovascular es por lo menos dos veces mayor en las personas con DBT que en aquellas sin esta enfermedad.
El tratamiento intensivo de los factores de riesgo llevó una reducción del 50% en la tasa de eventos cardiovasculares en los pacientes con DBT. El síndrome metabólico también es un predictor significativo de enfermedad cardiovascular. En diversos estudios y reseñas se evaluaron los efectos deletéreos de la DBT sobre el endotelio vascular y equipararon a la DBT con la enfermedad arterial coronaria subyacente en el riesgo cardiovascular global. En este estudio se revisó la asociación de la DBT con la enfermedad vascular y los desafíos diagnósticos y terapéuticos.
Neuropatía autonómica cardíaca diabética
La neuropatía diabética es una complicación grave de la DBT, que lleva a la alteración del control autonómico cardiovascular, con importante morbilidad y mortalidad. La etiología parece relacionarse con el aumento del estrés oxidativo en la DBT, con el incremento de la peroxidación lipídica. Se demostró el papel antiinflamatorio de las estatinas en el tratamiento de la polineuropatía diabética.
La neuropatía autonómica cardíaca diabética (NACD) se define como la alteración en el control autonómico cardiovascular en las personas con DBT, luego de excluir otras causas. La NACD puede provocar alteraciones en la frecuencia cardíaca en reposo y con la actividad, lo que lleva a intolerancia al ejercicio, cambios ortostáticos en la presión arterial y la frecuencia cardíaca, prolongación del intervalo QT, cambios en la presión arterial diurna y nocturna, isquemia silente y miocardiopatía diabética.
Es una patología difícil de diagnosticar y tratar y requiere un enfoque multifactorial. La NACD puede ser clínica y subclínica. La desnervación parasimpática suele ser la primera alteración, mientras que en estadios ulteriores, hay progresión a desnervación simpática, con hipotensión ortostática postural. La hipotensión ortostática es una manifestación de NACD grave debido a la disfunción autonómica progresiva que influye sobre el tono simpático.
La respuesta ineficaz de la frecuencia cardíaca y la vasoconstricción periférica inadecuada, que son consecuencia de las alteraciones en la sensibilidad de los barorreceptores y la liberación de noradrenalina, provocan cambios posturales en el gasto cardíaco, mareos o síncope ortostáticos. La alteración en la variabilidad de la frecuencia cardíaca es uno de los primeros signos encontrados en la fase subclínica de la NACD.
La disminución de la variabilidad de los latidos durante la inspiración profunda con inhibición del tono vagal parece ser un reflejo de las anomalías en la actividad cardíaca autonómica (parasimpática) en las personas con DBT, que se manifiesta antes de otros síntomas clínicos de neuropatía diabética. La frecuencia cardíaca fija que no se modifica con el sueño, el ejercicio o el estrés se consideró como un signo de desnervación cardíaca. El nivel de hiperglucemia y la duración de la DBT se asociaron con las alteraciones en la variabilidad de la frecuencia cardíaca, especialmente en los primeros cinco a diez años de la enfermedad. La NACD puede provocar miocardiopatía diabética debido a los cambios en el desequilibrio simpático vagal, con la hipertrofia ventricular izquierda y la remodelación subsiguientes. A nivel celular, la desnervación parasimpática incrementa la liberación de catecolaminas, lo que provoca el desacople mitocondrial y el cambio de generación energética de la glucosa a los ácidos grasos libres.
El incremento en la demanda de oxígeno y su consumo durante el trabajo cardíaco, lleva a hipertrofia y remodelación. La disfunción diastólica es con frecuencia la única alteración encontrada en el ecocardiograma en estadios iniciales de la miocardiopatía diabética. La resonancia magnética nuclear es capaz de detectar los estadios iniciales de la NACD. La NACD provoca alteraciones en la percepción del dolor debido a desnervación sensorial, lo cual puede explicar las tasas inferiores de angina de pecho durante las pruebas de ejercicio en los pacientes con DBT en comparación con aquellos sin la enfermedad. La enfermedad coronaria silente se describió hasta en el 23% de los pacientes con DBT de bajo riesgo y hasta en el 60% de los de alto riesgo. El infarto de miocardio silente también es más frecuente en la DBT y se asocia con peor pronóstico.
La disfunción eréctil es una manifestación de enfermedad vascular significativa en las personas con DBT, que amerita la pesquisa de enfermedad coronaria.
Los trastornos respiratorios durante el sueño se asociaron con un aumento de la morbilidad cardiovascular y comparten muchas de las características de la NCAD. La mayor gravedad de la apnea obstructiva del sueño se relacionó con un aumento en la prevalencia y un peor control del síndrome metabólico y la DBT tipo 2.
La DBT también se asoció con un riesgo aumentado de muerte súbita cardíaca debido principalmente a la isquemia silente y a la disfunción autonómica, que producen alteraciones arritmogénicas en la repolarización y variabilidad de la frecuencia cardíaca. Otros factores de riesgo de muerte súbita en la DBT son la miocardiopatía diabética, la alteración en la respuesta pulmonar a la hipoxia y la hipercapnia, la hipoglucemia y la hipercoagulabilidad.
Diabetes, inflamación y estrés oxidativo
La DBT es la principal causa de expresión de marcadores inflamatorios que producen un daño directo sobre el sistema cardiovascular y potencian los efectos negativos sobre otros factores de riesgo cardiovascular. La hiperglucemia en la DBT produce un aumento de la glucosa intracelular que desencadena diversas reacciones inflamatorias que producen radicales libres derivados del oxígeno altamente tóxicos. La producción de superóxidos vasculares provoca disfunción endotelial en la DBT.
La generación de superóxidos activa otras vías inflamatorias y oxidativas, con generación de más superóxidos. Los superóxidos inactivan el factor de relajación derivado del endotelio y al óxido nítrico, con formación de reactantes altamente tóxicos como el peroxinitrito, lo cual produce depleción de óxido nítrico y disfunción endotelial junto con la generación de radicales libres derivados del oxígeno que producen más daño mediante la peroxidación lipídica.
Los antioxidantes restauraron la vasodilatación dependiente del endotelio alterada por la hiperglucemia y protegieron contra los efectos tóxicos de las especies reactivas de oxígeno. La hiperglucemia altera la señalización de óxido nítrico fisiológica en la DBT, con disminución en la respuesta endotelial al óxido nítrico e incremento en la disfunción endotelial y propagación de la toxicidad de las especies reactivas de oxígeno. La disfunción endotelial afecta a otros tejidos no cardíacos y en consecuencia se produce nefropatía diabética, neuropatía y retinopatía. El estrés oxidativo también aumenta los marcadores inflamatorios en la diabetes gestacional y en la evolución de la enfermedad de Alzheimer. La miocardiopatía diabética se atribuyó al efecto apoptótico del estrés oxidativo mediante la activación de vías proinflamatorias, con muerte celular y disfunción miocárdica. La NACD también se relacionó con el aumento del estrés oxidativo.
Diabetes y aterosclerosis
La DBT es el principal factor de riesgo para la aparición de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, la cual está influida por el estrés oxidativo. La formación de productos finales de la glicosilación avanzada se vinculó con la aparición de dislipidemia aterogénica diabética. La glucosilación de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) en la DBT tiende a disminuir su efecto protector y empeorar la aterosclerosis. Las adipoquinas pueden mediar directamente la aterosclerosis al influir sobre la función de las células endoteliales, las células del músculo liso arterial y los macrófagos en las paredes vasculares.
La adiponectina que tiende a ser vasculoprotectora contra la aterosclerosis diabética, está disminuida en la DBT tipo 2, la obesidad o el síndrome metabólico. Los estudios existente indican que la mejoría en el control glucémico en la DBT tipo 2 no demostró disminuir la tasa de eventos macrovasculares; pero es esencial para el control del estrés inflamatorio y oxidativo y su impacto sobre la aterosclerosis y la disminución de la enfermedad microvascular. El perfil lipídico en la dislipidemia aterogénica diabética demuestra un predominio de las lipoproteínas de baja densidad pequeñas (LDL), HDL disminuidas y generalmente disfuncionales y aumento de los triglicéridos. Es crucial la evaluación y control de los factores de riesgo de aterosclerosis vascular diabética, los factores de riesgo no tradicional de inflamación y la oxidación de las LDL que tienden a ser más pronunciadas en la población con DBT.
Vasculopatía diabética y terapia actual
El enfoque terapéutico en la hiperglucemia es solo uno de los componentes del tratamiento de la DBT. Los factores de riesgo tradicionales de enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular están potenciados por la presencia de DBT, aun con un control adecuado de la hiperglucemia. En diversos ensayos clínicos se demostraron los beneficios de las estatinas sobre la enfermedad cardiovascular y el accidente cerebrovascular en la DBT, lo que indica las propiedades antiinflamatorias pleiotrópicas de las estatinas.
Los fibratos cumplen un papel beneficioso en las personas con DBT y niveles muy bajos de HDL (< 34 mg/dl) o muy altos de triglicéridos (205 mg/dl o más). También, es importante el tratamiento adecuado de la hipertensión en las personas con DBT, con el objetivo de lograr valores inferiores a 140/90 mm Hg.
Se demostraron los beneficios de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los bloqueantes del receptor de angiotensina en los pacientes con enfermedad cardiovascular, cerebrovascular o vascular periférica. El control de la hiperglucemia con metformina para lograr niveles de hemoglobina glicosilada inferiores al 7% demostró mejorar los resultados cardiovasculares. Se demostraron los beneficios de la terapia antiplaquetaria en la enfermedad cardiovascular establecida y los síndromes coronarios agudos; pero su papel en la enfermedad vascular periférica y la DBT es menos claro.
Conclusión
La interrelación de diversos factores en la enfermedad cardiovascular diabética parece reflejar un aumento del estrés oxidativo y la inflamación que afectan al árbol vascular y a múltiples órganos a nivel microvascular y macrovascular; junto con los efectos perjudiciales sobre el sistema nervioso autonómico.
♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica
La diabetes mellitus (DBT) constituye una epidemia a nivel mundial, ya que afecta a casi 100 millones de personas. La mayoría corresponde a DBT tipo 2 (90%); mientras que sólo el 10% presenta DBT tipo 1. La DBT es un factor de riesgo independiente de enfermedad coronaria, debido principalmente a la aterosclerosis. El riesgo absoluto de enfermedad cardiovascular es por lo menos dos veces mayor en las personas con DBT que en aquellas sin esta enfermedad.
El tratamiento intensivo de los factores de riesgo llevó una reducción del 50% en la tasa de eventos cardiovasculares en los pacientes con DBT. El síndrome metabólico también es un predictor significativo de enfermedad cardiovascular. En diversos estudios y reseñas se evaluaron los efectos deletéreos de la DBT sobre el endotelio vascular y equipararon a la DBT con la enfermedad arterial coronaria subyacente en el riesgo cardiovascular global. En este estudio se revisó la asociación de la DBT con la enfermedad vascular y los desafíos diagnósticos y terapéuticos.
Neuropatía autonómica cardíaca diabética
La neuropatía diabética es una complicación grave de la DBT, que lleva a la alteración del control autonómico cardiovascular, con importante morbilidad y mortalidad. La etiología parece relacionarse con el aumento del estrés oxidativo en la DBT, con el incremento de la peroxidación lipídica. Se demostró el papel antiinflamatorio de las estatinas en el tratamiento de la polineuropatía diabética.
La neuropatía autonómica cardíaca diabética (NACD) se define como la alteración en el control autonómico cardiovascular en las personas con DBT, luego de excluir otras causas. La NACD puede provocar alteraciones en la frecuencia cardíaca en reposo y con la actividad, lo que lleva a intolerancia al ejercicio, cambios ortostáticos en la presión arterial y la frecuencia cardíaca, prolongación del intervalo QT, cambios en la presión arterial diurna y nocturna, isquemia silente y miocardiopatía diabética.
Es una patología difícil de diagnosticar y tratar y requiere un enfoque multifactorial. La NACD puede ser clínica y subclínica. La desnervación parasimpática suele ser la primera alteración, mientras que en estadios ulteriores, hay progresión a desnervación simpática, con hipotensión ortostática postural. La hipotensión ortostática es una manifestación de NACD grave debido a la disfunción autonómica progresiva que influye sobre el tono simpático.
La respuesta ineficaz de la frecuencia cardíaca y la vasoconstricción periférica inadecuada, que son consecuencia de las alteraciones en la sensibilidad de los barorreceptores y la liberación de noradrenalina, provocan cambios posturales en el gasto cardíaco, mareos o síncope ortostáticos. La alteración en la variabilidad de la frecuencia cardíaca es uno de los primeros signos encontrados en la fase subclínica de la NACD.
La disminución de la variabilidad de los latidos durante la inspiración profunda con inhibición del tono vagal parece ser un reflejo de las anomalías en la actividad cardíaca autonómica (parasimpática) en las personas con DBT, que se manifiesta antes de otros síntomas clínicos de neuropatía diabética. La frecuencia cardíaca fija que no se modifica con el sueño, el ejercicio o el estrés se consideró como un signo de desnervación cardíaca. El nivel de hiperglucemia y la duración de la DBT se asociaron con las alteraciones en la variabilidad de la frecuencia cardíaca, especialmente en los primeros cinco a diez años de la enfermedad. La NACD puede provocar miocardiopatía diabética debido a los cambios en el desequilibrio simpático vagal, con la hipertrofia ventricular izquierda y la remodelación subsiguientes. A nivel celular, la desnervación parasimpática incrementa la liberación de catecolaminas, lo que provoca el desacople mitocondrial y el cambio de generación energética de la glucosa a los ácidos grasos libres.
El incremento en la demanda de oxígeno y su consumo durante el trabajo cardíaco, lleva a hipertrofia y remodelación. La disfunción diastólica es con frecuencia la única alteración encontrada en el ecocardiograma en estadios iniciales de la miocardiopatía diabética. La resonancia magnética nuclear es capaz de detectar los estadios iniciales de la NACD. La NACD provoca alteraciones en la percepción del dolor debido a desnervación sensorial, lo cual puede explicar las tasas inferiores de angina de pecho durante las pruebas de ejercicio en los pacientes con DBT en comparación con aquellos sin la enfermedad. La enfermedad coronaria silente se describió hasta en el 23% de los pacientes con DBT de bajo riesgo y hasta en el 60% de los de alto riesgo. El infarto de miocardio silente también es más frecuente en la DBT y se asocia con peor pronóstico.
La disfunción eréctil es una manifestación de enfermedad vascular significativa en las personas con DBT, que amerita la pesquisa de enfermedad coronaria.
Los trastornos respiratorios durante el sueño se asociaron con un aumento de la morbilidad cardiovascular y comparten muchas de las características de la NCAD. La mayor gravedad de la apnea obstructiva del sueño se relacionó con un aumento en la prevalencia y un peor control del síndrome metabólico y la DBT tipo 2.
La DBT también se asoció con un riesgo aumentado de muerte súbita cardíaca debido principalmente a la isquemia silente y a la disfunción autonómica, que producen alteraciones arritmogénicas en la repolarización y variabilidad de la frecuencia cardíaca. Otros factores de riesgo de muerte súbita en la DBT son la miocardiopatía diabética, la alteración en la respuesta pulmonar a la hipoxia y la hipercapnia, la hipoglucemia y la hipercoagulabilidad.
Diabetes, inflamación y estrés oxidativo
La DBT es la principal causa de expresión de marcadores inflamatorios que producen un daño directo sobre el sistema cardiovascular y potencian los efectos negativos sobre otros factores de riesgo cardiovascular. La hiperglucemia en la DBT produce un aumento de la glucosa intracelular que desencadena diversas reacciones inflamatorias que producen radicales libres derivados del oxígeno altamente tóxicos. La producción de superóxidos vasculares provoca disfunción endotelial en la DBT.
La generación de superóxidos activa otras vías inflamatorias y oxidativas, con generación de más superóxidos. Los superóxidos inactivan el factor de relajación derivado del endotelio y al óxido nítrico, con formación de reactantes altamente tóxicos como el peroxinitrito, lo cual produce depleción de óxido nítrico y disfunción endotelial junto con la generación de radicales libres derivados del oxígeno que producen más daño mediante la peroxidación lipídica.
Los antioxidantes restauraron la vasodilatación dependiente del endotelio alterada por la hiperglucemia y protegieron contra los efectos tóxicos de las especies reactivas de oxígeno. La hiperglucemia altera la señalización de óxido nítrico fisiológica en la DBT, con disminución en la respuesta endotelial al óxido nítrico e incremento en la disfunción endotelial y propagación de la toxicidad de las especies reactivas de oxígeno. La disfunción endotelial afecta a otros tejidos no cardíacos y en consecuencia se produce nefropatía diabética, neuropatía y retinopatía. El estrés oxidativo también aumenta los marcadores inflamatorios en la diabetes gestacional y en la evolución de la enfermedad de Alzheimer. La miocardiopatía diabética se atribuyó al efecto apoptótico del estrés oxidativo mediante la activación de vías proinflamatorias, con muerte celular y disfunción miocárdica. La NACD también se relacionó con el aumento del estrés oxidativo.
Diabetes y aterosclerosis
La DBT es el principal factor de riesgo para la aparición de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, la cual está influida por el estrés oxidativo. La formación de productos finales de la glicosilación avanzada se vinculó con la aparición de dislipidemia aterogénica diabética. La glucosilación de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) en la DBT tiende a disminuir su efecto protector y empeorar la aterosclerosis. Las adipoquinas pueden mediar directamente la aterosclerosis al influir sobre la función de las células endoteliales, las células del músculo liso arterial y los macrófagos en las paredes vasculares.
La adiponectina que tiende a ser vasculoprotectora contra la aterosclerosis diabética, está disminuida en la DBT tipo 2, la obesidad o el síndrome metabólico. Los estudios existente indican que la mejoría en el control glucémico en la DBT tipo 2 no demostró disminuir la tasa de eventos macrovasculares; pero es esencial para el control del estrés inflamatorio y oxidativo y su impacto sobre la aterosclerosis y la disminución de la enfermedad microvascular. El perfil lipídico en la dislipidemia aterogénica diabética demuestra un predominio de las lipoproteínas de baja densidad pequeñas (LDL), HDL disminuidas y generalmente disfuncionales y aumento de los triglicéridos. Es crucial la evaluación y control de los factores de riesgo de aterosclerosis vascular diabética, los factores de riesgo no tradicional de inflamación y la oxidación de las LDL que tienden a ser más pronunciadas en la población con DBT.
Vasculopatía diabética y terapia actual
El enfoque terapéutico en la hiperglucemia es solo uno de los componentes del tratamiento de la DBT. Los factores de riesgo tradicionales de enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular están potenciados por la presencia de DBT, aun con un control adecuado de la hiperglucemia. En diversos ensayos clínicos se demostraron los beneficios de las estatinas sobre la enfermedad cardiovascular y el accidente cerebrovascular en la DBT, lo que indica las propiedades antiinflamatorias pleiotrópicas de las estatinas.
Los fibratos cumplen un papel beneficioso en las personas con DBT y niveles muy bajos de HDL (< 34 mg/dl) o muy altos de triglicéridos (205 mg/dl o más). También, es importante el tratamiento adecuado de la hipertensión en las personas con DBT, con el objetivo de lograr valores inferiores a 140/90 mm Hg.
Se demostraron los beneficios de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los bloqueantes del receptor de angiotensina en los pacientes con enfermedad cardiovascular, cerebrovascular o vascular periférica. El control de la hiperglucemia con metformina para lograr niveles de hemoglobina glicosilada inferiores al 7% demostró mejorar los resultados cardiovasculares. Se demostraron los beneficios de la terapia antiplaquetaria en la enfermedad cardiovascular establecida y los síndromes coronarios agudos; pero su papel en la enfermedad vascular periférica y la DBT es menos claro.
Conclusión
La interrelación de diversos factores en la enfermedad cardiovascular diabética parece reflejar un aumento del estrés oxidativo y la inflamación que afectan al árbol vascular y a múltiples órganos a nivel microvascular y macrovascular; junto con los efectos perjudiciales sobre el sistema nervioso autonómico.
♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica
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