En algunas ocasiones hemos hablado de la “Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY)” o
aquella diabetes (DM) con inicio en la infancia, de bases genética, con
gran penetrancia y asociada a mutaciones de los genes relacionados con
las enzimas glucokinasa (GCK) y de factores de transcripción nuclear del
hepatocito factor 1α (HNF1A) y del factor 4α (HNF4A). Una DM que a
pesar de iniciarse en la infancia es independiente de la insulina
(aunque pueden llegar a necesitarla) y que no tienen relación con la
insulinorresistencia ni con la autoinmunidad contra las células β
pancreáticas. En éstas cierto grupo es sensible específicamente a la
utilización de las sulfonilureas (SU), lo que nos conecta el concepto de
carga genética con la función de determinados fármacos antidiabéticos
no insulínicos (ADNI)
Por otro lado, sabemos de la varibilidad en la respuesta a
determinados ADNI como la metformina (MET) y las SU, pero es probable
que dentro los ADNI surgan a su vez individuos más o menos sensibles a
cada una de las distintas familias de ADNI.
Con respecto a las SU, aún hoy el 35% de los pacientes con DM2 en EEUU y el 46% en Inglaterra reciben este tratamiento.
Las SU estimulan la producción endógena de la insulina al actuar
sobre el canal de ATP de potasio de la membrana plasmática de las
células β pancreáticas. En monoterapia son fármacos potentes en
la reducción de la HbA1c de 1,25-2,24%, si bien es cierto que se ha
demostrado que el aumento de la dosis no se relaciona con un aumento de
la reducción de la HbA1c, existiendo una alta heterogeneidad en la
respuesta, de tal modo que pueden existir pacientes que como los MODY
sean sensibles a éstas y otros no respondan a las SU.
Existirían, por tanto, factores genéticos que predicen la respuesta a las SU en los pacientes.
En este aspecto, se han identificado genes relacionados con la
farmacocinética de la función de la célula β pancreática, o sea con la
eficacia a las SU que se encontrarían englobados en el concepto de
polimorfismo nucleótido aislado (single-nucleotide polymorphisms
-SNPs-). A su vez para estudiar la respuesta a las SU se utilizan la
HbA1c y la glucosa basal en ayunas (GB), pero son mejores predictores la
secreción insulínica la Homeostasis Model Assessment of beta cell
function (HOMA-b). Traemos un estudio que evalúa la utilidad de utilizar
la información sobre las diferentes variantes fenotípicas de pacientes
con DM2 en la predicción de la respuesta a las SU. Para ello se
utilizaron los datos provenientes del estudio clínico aleatorizado (ECA)
Xiaoke Pill Trial en la rama de la glibenclamida (365 pacientes
chinos) con un seguimiento de un año, con las que estudiar la seguridad y
eficacia del tratamiento con las SU, identificando las variantes
genéticas asociadas con la respuesta al tratamiento con SU. Se exploró
la capacidad para predecir la respuesta al fármaco cuando se combinaba
con la información fenotípica.
El estudio Xiaoke Pill Trial es un ECA de no inferioridad con 800
pacientes con DM2 que comparó la eficacia y seguridad de la píldora
Xiaoke Pill (combinación de glibenclamida y medicina tradicional china)
con otra rama con solo glibenclamida básicamente. Se dividieron en dos
ramas, la rama Xiaoke Pill (n= 400) y la de la glibenclamida (n= 400)
con glibenclamida en monoterapia y/o glibenclamida con metformina. Se
seleccionaron solo los pacientes de esta última rama que llegaron a las
48 semanas de seguimiento, en total 365 pacientes (183 con glibenclamida
y 182 añadida metformina)
Se investigó la asociación de 780 SNPs con la eficacia a las SU y se
identificaron cuatro genes con el metabolismo de estos fármacos (FMO2,
FMO3, UGT2B15, y el CYP51A1, p inferior a 0,05) que estuvieron
asociados a cambios en la HbA1c. El índice de disposición (DI) genético
estuvo significativamente asociados con los valores de la HbA1c y de la
GB alcanzados. De modo que la introducción de marcadores genéticos
en modelos clínicos, señalan, incrementaría la capacidad predictiva de
alcanzar los objetivos en HbA1c y GB.
Sugieren con ello que la variabilidad interindividual a la respuesta a
las SU podría explicarse por cambios interindividuales relativos en
diversas vías metabólicas recogidos en genotipos específicos.
Ren Q, Xiao D, Han
X, Edwards SL, Wang H, Tang Y, Zhang S, Li X2,, Zhang X, Cai X, Liu Z,
Paul SK, Ji L1. Genetic and Clinical Predictive Factors of Sulfonylurea
Failure in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Technol Ther. 2016
Jul 12. [Epub ahead of print]
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