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Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi
Hace escasos dos meses avanzábamos en el blog, a propósito del Congreso de la American Diabetes Association (ADA) 2021, la inclusión de una nueva molécula con acción dual y sus diferentes estudios; los llamados ensayos SURPASS. La dualidad de la tirzepatida es originada en el péptido inotrópico glucosa-dependiente (GIP) y en los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1). Esta dualidad permite, al menos en la teoría, actuar frente a la diabetes (DM) de diferentes formas conjuntas, obteniendo así mejores resultados glucémicos. El programa de ensayos (ECA) SURPASS realizado con tirzepatida ha incluido a más de 19.000 personas con diabetes tipo 2 (DM2) a través de 10 ECA y tiene como objetivo el análisis de este nuevo fármaco.
El estudio que hoy traemos al blog, corresponde con el SURPASS-2 (A Study os Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly as Add-on Metformin in participants with type 2 diabetes). Se trata de los resultados de un ECA multicéntrico, en fase 3 donde han aleatorizado a 1879 pacientes con DM2 con tirzepatida 5mg, 10mg, 15mg o semaglutida 1mg (SEMA).
La dosis para cualquiera de las terapias fue progresiva para evitar efectos gastrointestinales (GI). Los pacientes debían estar tratados previamente con metformina (MET), presentar valores de HbA1c entre 7% y 10,5% y tener un índice de masa corporal (IMC) superior a 25 Kg/m2.
El objetivo principal del estudio fue la valoración de no inferioridad (aunque se amplió luego a superioridad), en el descenso de HbA1c y de peso con tirzepatida frente a SEMA tras las 40 semanas de seguimiento del ECA.
Aunque el tiempo de seguimiento establecido fueron 40 semanas, hay que destacar que este tiempo fue mucho menor (hasta 16 semanas) en los grupos farmacológicos en los que se debía realizar un ascenso progresivo de la dosis farmacológica.
El paciente tipo era una mujer blanca de 56,6 años con 8,6 años de evolución de la DM2, un valor de HbA1c de 8,28%, un IMC de 34,2 Kg/m2, y sin problemas renales.
- Previo al comentario de los resultados, a este redactor le gustaría destacar que este es un estudio “face to face” con una comparación directa del fármaco a estudio con uno de los más efectivos fármacos de los que disponemos a día de hoy. Lejos de ser un inconveniente al no obtener una comparación real frente a placebo, esta comparación nos permite posicionar al fármaco en cuanto a la mejora de HbA1c y la mejora de peso-
La tirzepatida presentó una mejora con respecto a SEMA en cuanto al objetivo primario de disminución de HbA1c. Tirzepatida obtuvo descensos de 2,01%, 2,24% y 2,30% de HbA1c respectivamente para las dosis de 5, 10 y 15 mg semanales. SEMA obtuvo mejoras de 1,86 puntos en HbA1c para su dosis de 1mg semanal.
Los datos obtenidos reflejaron una no inferioridad y una superioridad de tirzepatida frente a SEMA a cualquiera de las dosis empleadas. En su comparativa con el aGLP-1, la dosis de 5mg obtuvo una mejora de -0,15 (IC 95% -0,28 a -0,03), la dosis de 10mg obtuvo una mejora de -0,39 (IC 95% -0,51 a -0,26) y la dosis máxima estudiada obtuvo una mejora comparativa de -0,45 (IC 95% -0,57 a 0,32).
Entre el 82 y el 86% de los pacientes a los que se le asignó tirzepatida obtuvieron una mejora de la HbA1c hasta alcanzar un valor inferior al 7,0%. Entre el 69 y 80% alcanzaron valores inferiores al 6,5%; y entre el 27 y 46% valores inferiores a 5,7% de HbA1c.
Con respecto al peso, los pacientes asignados con tirzepatida obtuvieron mejoras de 7,6Kg, 9,3Kg y 11,2Kg para las dosis de 5, 10 y 15mg respectivamente. En comparación, los pacientes con SEMA obtuvieron un descenso medio de 5,7Kg de peso. Es interesante destacar que los pacientes con tirzepatida no presentaron un efecto meseta en cuanto a la disminución de peso que es frecuente en otros grupos farmacológicos.
Además de los objetivos de control glucémico y de disminución de peso, se estudiaron otros objetivos secundarios, dando luz a otros beneficios de este antidiabético de acción dual.
Los pacientes que emplearon tirzepatida, obtuvieron una mejora de los triglicéridos, y de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), así como un aumento de las liproproteínas de alta densidad (HDL). Sin embargo, no se obtuvo una diferencia significativa en cuanto a colesterol total entre los grupos -Recuerdo nuevamente que no se trata de una comparativa contra placebo-. Se obtuvo igualmente una disminución de la presión arterial sistólica (PAS) de entre -1,9 hasta -6,5 mmHg en el grupo de tirzepatida.
Entre los efectos secundarios, destacan los efectos GI, estando presentes en el 43% de los participantes, con porcentajes similares para todos los grupos. Las náuseas sin vómitos, fueron el efecto más frecuente dentro de esta categoría. En cuanto a los efectos adversos graves, es interesante destacar el detalle estadístico producido, donde el efecto adverso grave más frecuente fue la neumonía por COVID-19. Es obvio que este efecto no fue provocado por ninguno de los fármacos empleados, pero el análisis estadístico así lo demuestra. Ninguna de las muertes producidas durante el estudio, estuvo relacionada con el uso de los fármacos según un comité externo de expertos. No olvidemos nunca que la estadística es sólo eso, estadística.
El estudio tiene varias fortalezas, entre ellas (y quizá la más importante), ser un ECA “face to face” con un aGLP-1 ampliamente empleado y recomendado por las principales Guías de Práctica Clínica (GPC).
Los resultados obtenidos para el fármaco comparador (SEMA) fueron similares a los encontrados en los estudios SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes) y en el STEP 2 (Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity).
Quizá la mayor flaqueza del estudio corresponde a la ya comentada disminución del tiempo de seguimiento con la dosis óptima en el grupo de tirzepatida 15mg; así sólo se siguieron durante 16 semanas dada la necesidad de un incremento progresivo de la dosis. Nada que un estudio ulterior con un mayor seguimiento no pueda enmendar.
En conclusión, el antidiabético dual TIRZEPATIDA fue no inferior y superior a SEMA en cuanto a la mejora de la HbA1c y la mejora del peso tras 40 semanas de seguimiento. Además, obtuvo mejoras modestas en cuanto al perfil lipídico y la PAS.
Estaremos pendientes de los siguientes estudios SURPASS, entre ellos el SURPASS-CVOT trial, una comparativa entre tirzepatida y dulaglutida para un mayor conocimiento sobre la seguridad cardiovascular (CV) de este fármaco dual. Como no podía ser de otra forma, se lo ofreceremos en este blog en cuanto se publiquen los resultados.
Buenas noticias para el control glucémico y la pérdida de peso en nuestros pacientes.
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