Enfermedad de Paget ósea

Un hombre de 73 años consulta al médico por padecer lumbago desde hace 5 años, el que se exacerba en la estación de pie. Durante el último año, el dolor también lo siente en los glúteos y las piernas al caminar y no se alivia con el acetaminofeno. El examen neurológico no muestra signos de importancia. Las radiografías de la columna vertebral revelan engrosamiento del patrón trabecular en varias vértebras lumbares y dorsales inferiores, y el ensanchamiento de varios cuerpos vertebrales lumbares. El nivel de la fosfatasa alcalina total en el suero es 350 U/l (rango de referencia, 40 a 125); las pruebas de la función hepática y otros análisis bioquímicos de rutina son normales.

¿Cómo se debe seguir el estudio del paciente y cómo debe tratarse?
Problema clínico
La enfermedad de Paget de los huesos es un trastorno común caracterizado por áreas focales donde la remodelación ósea está aumentada y desorganizada; afecta a uno o más huesos, preferentemente los del esqueleto axial, sobre todo la pelvis (70% de los casos), el fémur (55%), la columna lumbar (53%), el cráneo (42%) y la tibia (32%). La enfermedad de Paget es rara antes de los 55 años; su prevalencia es mayor en algunos países, afectando al 5% de las mujeres y al 8% de los hombres en la octava década de la vida.  La enfermedad aparece principalmente en descendientes de europeos y es rara en los africanos, personas del subcontinente indio y asiáticos.
Estas diferencias en la susceptibilidad probablemente tengan una base genética y coinciden con la hipótesis que postula que la enfermedad tuvo su origen en el noroeste de Europa debido a una o más mutaciones iniciales y luego se extendió a otros lugares a través de la emigración. Como desencadenante potencial se ha propuesto a la infección, debido a que en los osteoclastos presentes en esta enfermedad se han observado cuerpos de inclusión intranucleares semejantes a los de las nucleocápsidas de los paramixovirus. Sin embargo, la identidad de esas estructuras es desconocida y pueden representar agregados proteicos anormales resultantes de defectos de la autofagia.
Hay evidencia experimental de que la infección con paramixovirus de los precursores de los osteoclastos y la hiperexpresión de proteínas virales aumentan la actividad de esas células, pero los datos disponibles sobre la persistencia de la infección en los pacientes son controvertidos. En los últimos años, la incidencia y gravedad de la enfermedad de Paget ósea han disminuido, posiblemente debido a cambios de los factores ambientales que pueden mitigar la predisposición a la enfermedad, como una mejor nutrición, la reducción de la exposición a las infecciones y un estilo de vida más sedentario, los cuales han tenido el efecto de reducir la carga mecánica del esqueleto y el número de lesiones esqueléticas.
Se han identificado varias formas hereditarias raras causadas por mutaciones de los genes que intervienen en la diferenciación y la función de los osteoclastos. Casi el 15% de los pacientes con enfermedad de Paget clásica tienen antecedentes familiares de esa enfermedad, y en esos familiares la herencia ha sido autosómica  dominante, con penetrancia incompleta. El 40-50% de los pacientes con enfermedad de Paget esporádica transportan mutaciones en SQSTM1 que codifica p62, una proteína muy importante para la regulación de la función osteoclástica. También se han identificado otras variantes genéticas que confieren predisposición a la enfermedad de Paget, la mayoría de las cuales se hallan dentro o cercanas a los genes que también intervienen en la diferenciación y función de los osteoclastos.
Estrategias y evidencias
Signos y síntomas
El primer indicio de enfermedad de Paget ósea suele ser la elevación de la concentración de la fosfatasa alcalina sérica o una radiografía anormal incidental. El 30-40% de los pacientes tienen síntomas en el momento del diagnóstico, aunque se cree que la proporción global de pacientes sintomáticos es sustancialmente más baja (5 a 10%), ya que muchos casos nunca llegan a la atención médica. El síntoma más común es el dolor óseo, que puede estar causado por el aumento del recambio óseo o una complicación como la artrosis, la estenosis espinal o la seudofractura. Los pacientes con afectación del cráneo pueden presentar sordera. Una complicación rara es el osteosarcoma (<0,5% de los casos), pero se debe sospechar en los pacientes que tienen un aumento repentino del dolor o de la inflamación óseos. Otras complicaciones raras son la hidrocefalia obstructiva, la insuficiencia cardíaca de alto gasto y la hipercalcemia en pacientes que están inmovilizados. Los signos clínicos incluyen la deformación ósea y el calor de la piel que recubre el hueso afectado. Muchos pacientes no tienen signos apreciables de enfermedad de Paget en el examen físico.

"El primer indicio de enfermedad de Paget ósea suele ser la elevación de la concentración de la fosfatasa alcalina sérica o una radiografía anormal incidental. El 30-40% de los pacientes tienen síntomas en el momento del diagnóstico."

Diagnóstico
El diagnóstico se puede hacer sobre la base de una radiografía con características típicas de osteólisis focal con engrosamiento del patrón trabecular, ensanchamiento óseo y engrosamiento cortical. La extensión de la enfermedad se determina mejor con la exploración ósea; puede haber afectación de otros huesos distantes de los huesos anormales que han sido identificados por las radiografías. No está indicado el uso sistemático de las imágenes por resonancia magnética o la tomografía computarizada, aunque son útiles en los pacientes en los que se sospechan complicaciones como la estenosis espinal o el  osteosarcoma.
Los análisis de laboratorio deben incluir la evaluación de la función renal y la medición de los niveles de calcio, albúmina, fosfatasa alcalina y 25-hidroxivitamina D como así evaluar la función hepática, para descartar la posibilidad de que las elevaciones de la fosfatasa alcalina tengan un origen hepático. En general, los pacientes con enfermedad de Paget ósea presentan la elevación aislada de la fosfatasa alcalina, con normalidad de otros análisis bioquímicos. Sin embargo, los niveles normales de fosfatasa alcalina no descartan el diagnóstico. La deficiencia de vitamina D es un hallazgo común, lo que probablemente refleja el hecho de que la enfermedad de Paget ósea afecta sobre todo a las personas mayores, entre quienes prevalece la deficiencia de vitamina D. Los análisis de marcadores específicos como la fosfatasa alcalina ósea específica o el propéptido amino-terminal del procolágeno tipo 1 pueden ser útiles en los pacientes que ya tienen el diagnóstico de enfermedad de Paget, para confirmar el diagnóstico y evaluar la respuesta al tratamiento.
El diagnóstico diferencial incluye la hiperostosis frontal interna (un tumor benigno caracterizado por la esclerosis del hueso frontal), la displasia fibrosa, la artrosteítis pustulosa (que se puede manifestar por lesiones escleróticas de la clavícula y las costillas) y las metástasis osteoscleróticas. Sin embargo, la enfermedad de Paget ósea raramente se confunde con estos trastornos, y en general, no es necesario hacer una biopsia del sitio afectado para confirmar el diagnóstico.
Tratamiento
La principal indicación del tratamiento antirresortivo es el dolor óseo, que se cree está causado por el aumento de la actividad metabólica. No hay evidencia de que los pacientes asintomáticos se beneficien con ese tratamiento. Los pacientes que se presentan con dolor deben ser cuidadosamente evaluados para descartar otras causas del aumento de la actividad metabólica, como los síndromes de compresión nerviosa, las seudofracturas, la artrosis secundaria u otras afecciones musculoesqueléticas. El caso más sencillo es el que presenta una fosfatasa alcalina elevada con dolor óseo localizado en un sitio afectado.
En esos casos, seguramente el dolor puede ser atribuido al aumento de la actividad metabólica y generalmente responde bien al tratamiento antirresortivo. El origen del dolor en los pacientes con enfermedad de Paget de la columna o la pelvis suele ser menos claro. El dolor de la enfermedad de Paget ósea puede aparecer en reposo y por la noche pero con frecuencia empeora con la carga de peso, lo que hace difícil diferenciarlo de la artrosis. En tales casos, es razonable iniciar una prueba terapéutica con bifosfonatos, para determinar si la actividad metabólica aumentada es un factor que contribuye al dolor. Si la reducción del dolor no es adecuada, se justifica hacer una evaluación adicional para identificar la causa y proporcionar el tratamiento adecuado.
Las seudofracturas (bandas radiolúcidas estrechas que atraviesan la corteza de los huesos largos) representan un problema distinto en el manejo de la enfermedad. Pueden desarrollarse en la corteza lateral de los huesos de los miembros inferiores que soportan peso, como el fémur, y pueden ser asintomáticas o estar asociadas al dolor óseo localizado en el sitio afectado. Algunas seudofracturas retroceden espontáneamente o permanecen estables durante períodos prolongados, mientras que otras progresan hasta una fractura patológica. La experiencia clínica indica que las seudofracturas no responden al tratamiento con calcitonina y que el tratamiento con etidronato puede aumentar el riesgo de progresión a una fractura patológica. Se desconoce cuál es el efecto de los aminobifosfonatos en las seudofracturas. Las seudofracturas asintomáticas pueden ser tratadas en forma conservadora, pero cuando el dolor aumenta en el sitio afectado, generalmente se considera que es una indicación para intentar la estabilización quirúrgica.
Bifosfonatos
Los fármacos de primera elección para el tratamiento de la enfermedad de Paget de los huesos son los  bifosfonatos nitrogenados (aminobifosfonatos), como el alendronato, el pamidronato, el risedronato y el ácido zoledrónico, los que preferentemente tienen acción local y son altamente eficaces para impedir el aumento del recambio óseo, característico de la enfermedad de Paget activa. Ensayos aleatorizados han demostrado que para inhibir la remodelación ósea de la enfermedad de Paget los aminobifosfonatos son superiores a los bifosfonatos como el etidronato y el tiludronato, pero no mejoran los síntomas. Los niveles de fosfatasa alcalina comienzan a caer dentro de los 10 días  que siguen al comienzo del tratamiento con bifosfonato y alcanzan su nadir entre los 3 y los 6 meses. Mientras la fosfatasa alcalina está elevada pero aún está cayendo, los síntomas pueden mejorar y a menudo, aunque los niveles de la fosfatasa alcalina no hayan alcanzado la normalidad, se observa una buena respuesta clínica.
Hay pocos datos disponibles de comparaciones directas entre los diferentes aminobifosfonatos. En un estudio abierto de 2 años de duración se comparó la administración intravenosa de 60 mg de pamidronato cada 3 meses con la administración oral diaria de 40 mg de alendronato, durante períodos de 3 meses; no hubo diferencias significativas en la proporción de pacientes cuyos niveles de fosfatasa alcalina se normalizaron  (86% y 91%, respectivamente) o en la proporción de los pacientes que tuvieron una mejoría sintomática. En un estudio aleatorizado, doble ciego, que comparó una sola infusión intravenosa de 5 mg de ácido zoledrónico con la administración oral de 30 mg de risedronato diarios durante 2 meses, la normalización de los niveles de la fosfatasa alcalina a los 6 meses se produjo en el 89% y el 58% de los pacientes, respectivamente. Los pacientes que recibieron ácido zoledrónico mejoraron más en algunos aspectos de la salud relacionados con la calidad de vida, pero los cambios observados fueron pequeños ─1 o 2 puntos, que está por debajo del umbral de 5 puntos requeridos para considerar que un cambio es clínicamente importante.
Uno a 3 días después de la infusión, los bifosfonatos intravenosos suelen causar dolor óseo transitorio, mialgias, cefaleas, náuseas, pirexia y fatiga (respuesta de fase aguda). Estos síntomas se pueden mejorar si el acetaminofeno es administrado antes y durante unos pocos días después de la infusión, pero casi siempre desaparecen en 7 días, incluso sin tratamiento. La respuesta de fase aguda es mucho menos común después de la segunda infusión y de las infusiones posteriores. También puede haber hipocalcemia, particularmente en los pacientes con un recambio óseo muy aumentado y deficiencia de vitamina D. El riesgo se puede reducir mediante la corrección de la deficiencia de esa vitamina antes del tratamiento, y suplementar con calcio y vitamina D durante las primeras 1 o 2 semanas posteriores a la infusión.
Para conseguir una absorción adecuada, los pacientes que toman bifosfonatos orales deben ayunar durante 30 minutos (en el caso del risedronato y el alendronato) o 120 minutos (en el caso del etidronato y el tiludronato) antes y después de la dosificación. Por esta razón, se acostumbra a aconsejar a los pacientes que tomen el medicamento a primera hora de la mañana. Los efectos adversos más comunes son la dispepsia (con risedronato y alendronato) y la diarrea (con tiludronato y etidronato). Algunos efectos colaterales menos comunes de los bifosfonatos son la uveítis, la erupción y la fibrilación auricular; como complicaciones raras también se han reportado la osteonecrosis de la mandíbula y las fracturas subtrocantéreas atípicas. Los bifosfonatos pueden causar lesión renal y están contraindicados en los pacientes con deterioro renal clínicamente significativo.
La calcitonina inhibe el recambio óseo y puede mejorar el dolor óseo de estos pacientes pero raramente se usa, salvo para quienes tienen contraindicados los bifosfonatos. Los efectos adversos como las náuseas y las oleadas de calor pueden ser muy problemáticos mientras que con el tiempo puede desarrollarse resistencia debido a la formación de anticuerpos neutralizantes. Algunos reportes aislados indican que el denosumab, un inhibidor de los osteoclastos, puede ser efectivo pero su uso no está aprobado para la enfermedad de Paget ósea. Aunque el tratamiento antirresortivo puede aliviar el dolor óseo, suele requerirse el agregado de agentes analgésicos, antiinflamatorios y antineuropáticos. Estos fármacos no han sido evaluados específicamente para el tratamiento de la enfermedad de Paget, pero la experiencia clínica muestra que pueden ayudar a controlar el dolor.

Tratamiento no farmacológico
Para el control del dolor también se usan tratamientos no farmacológicos (acupuntura, fisioterapia, hidroterapia y la electroestimulación nerviosa transcutánea) pero su efectividad no ha sido evaluada mediante estudios controlados.
La experiencia clínica sugiere que los problemas como el acortamiento y la deformidad de los miembros pueden aminorarse con el uso de soportes y dispositivos como bastones y elevadores de zapatos. Para el manejo de las complicaciones como la artrosis, las seudofracturas, las fracturas patológicas y el canal espinal estrecho puede ser necesaria la cirugía ortopédica. También se puede utilizar la osteotomía para corregir la deformidad en los miembros que soportan peso.
El tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Paget puede ser técnicamente difícil debido a la deformidad, la artrosis y la hipervascularización, pero la evidencia surgida de series de casos indica que las fracturas óseas causadas por la enfermedad de Paget se curan en forma normal y que la cirugía de reemplazo articular tiene buenos resultados. Previo a la cirugía ortopédica y espinal se aconseja la administración de bifosfonatos, con el fin de reducir la pérdida de sangre operatoria, pero la eficacia de este enfoque aún no ha sido estudiada. Existe un temor teórico, y es que el tratamiento previo con bifosfonatos podría alterar la consolidación de la fractura y la reparación ósea; se han obtenido cierta evidencia de que éste es un problema en la práctica diaria. También se puede requerir la cirugía ortopédica para los pacientes con osteosarcoma, pero el pronóstico de esos casos es malo, aun si el tratamiento operatorio es agresivo.
La actividad metabólica y la respuesta al tratamiento se evalúan determinando los niveles de fosfatasa alcalina, aunque en los pacientes con la enfermedad localizada pero metabólicamente activa estos niveles pueden ser normales. Si el paciente tiene dolor recurrente o persistente y sus niveles de fosfatasa alcalina siguen elevados o se elevan, se debe repetir el tratamiento.
Áreas de incertidumbre
Los bifosfonatos promueven la curación de las lesiones osteolíticas y mejoran la histología ósea. Por esta razón, para evitar las complicaciones de la enfermedad, algunos médicos consideran que los bifosfonatos deben administrarse profilácticamente en los pacientes jóvenes o en aquellos con enfermedad localizada en el cráneo, las vértebras o los huesos largos, o cercana de una articulación mayor. Sin embargo, no hay datos suficientes para determinar si este enfoque mejora los resultados a largo plazo.
Tampoco hay suficientes datos para establecer si el mantenimiento de los niveles de fosfatasa alcalina dentro de los valores normales reduce el riesgo de complicaciones. En un estudio de observación de pacientes tratados con etidronato, luego de 5 años no se hallaron diferencias significativas en las tasas de complicaciones de los pacientes con fosfatasa alcalina normal y los pacientes cuyos niveles se mantuvieron elevados, pero la proporción de pacientes que habían normalizado sus niveles de fosfatasa alcalina fue pequeña, y el estudio tuvo un poder limitado.
En otro ensayo, los pacientes se asignaron al azar para recibir tratamiento sintomático para el control del dolor óseo o, tratamiento intensivo, tratando de normalizar los niveles de la fosfatasa alcalina. En el 50% de los pacientes del grupo que recibió tratamiento sintomático y el 80% de los pacientes del grupo que recibió tratamiento intensivo, los niveles de fosfatasa alcalina se mantuvieron dentro del rango normal durante un período de 2 a 4 años, pero no hubo importantes diferencias entre ellos en cuanto a la tasa de fracturas o procedimientos ortopédicos, o en la calidad de vida. Un estudio de seguimiento de un subgrupo de pacientes cuyos niveles de fosfatasa alcalina se habían normalizado durante el ensayo comparó el uso de una sola infusión de ácido zoledrónico con un curso de 2 meses de risedronato oral. Los pacientes que recibieron ácido zoledrónico mostraron mejores puntajes de su calidad de vida y un descenso más prolongado de los niveles de la fosfatasa alcalina, pero las complicaciones no fueron evaluadas.
Guías de Sociedades científicas
La  Bone Research Society del Reino Unido publicó las recomendaciones para el manejo de la enfermedad de Paget, las cuales subrayan que la única indicación para el tratamiento antirresortivo en la enfermedad de Paget, para la cual hay evidencia firme de un beneficio clínico, es el dolor óseo, considerando que está ocasionado por una actividad metabólica aumentada (nivel de evidencia I). Las guías también señalan que los aminobifosfonatos son superiores a los bifosfonatos para disminuir los niveles de fosfatasa alcalina, pero no muestran una diferencia significativa sobre su acción sobre el dolor óseo. Los autores manifiestan que las recomendaciones de esta revisión son concordantes con las mencionadas normativas pero que también tienen en cuenta el estudio realizado por Reid et al. que es posterior a la publicación de la guía, lo que sugiere que puede haber una respuesta sintomática algo superior con el ácido zoledrónico comparado con el risedronato.
Conclusiones y recomendaciones
El paciente descrito en la viñeta tiene signos radiográficos típicos de enfermedad de Paget ósea y niveles elevados de fosfatasa alcalina, lo que sugiere un aumento de la actividad metabólica, pero el paciente también tiene síntomas sugestivos de estenosis espinal. En los pacientes con enfermedad de Paget, el tratamiento con bifosfonatos está indicado cuando hay dolor localizado en un hueso afectado y es atribuible al aumento de la actividad metabólica; la enfermedad asintomática no requiere tratamiento. No se sabe si en este paciente la causa del dolor es la enfermedad de Paget. Sería razonable hacer el tratamiento con un bifosfonato oral (risedronato o un bifosfonato intravenoso como el ácido zoledrónico), después de comprobar los niveles de la 25-hidroxivitamina D y suplementarla si los niveles son bajos; la ausencia de una respuesta después de 3-4 meses de tratamiento despierta la sospecha de otra causa del dolor, lo que requeriría una evaluación adicional y otro tratamiento.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti