( El blog de Ricardo Ruiz de Adana Pérez) Evidencias en gastroenterología útiles para el médico de familia en 2014

¿Es útil la detección de ADN en heces para el cribado del cáncer colorrectal?

El ADN está presente normalmente en las heces como resultado del desprendimiento de las células del revestimiento del colon y del recto, y la prueba de ADN en heces, en lugar de buscar sangre en las heces, determina si hay ciertas  secciones anormales del ADN de cáncer o de células de pólipos (mutación KRAS, aberrantes NDRG4 y BMP3, etc.).

Los estudios efectuados hasta ahora han demostrado que las prueba de ADN en heces es capaz de detectar cáncer colorrectal en personas que ya se sabe que tienen la enfermedad, pero se desconoce si puede usarse como prueba de cribado, es decir, para detectar cáncer colorrectal en personas que no tienen síntomas.

Con tal objetivo, recientemente se ha publicado un estudio, realizado en cerca de 10,000 personas con un riesgo medio de cáncer colorrectal, que también fueron sometidas a colonoscopia, y que compara una prueba multidiana de ADN en heces (capaz de detectar mutación KRAS, aberrantes NDRG4 y BMP, además de hemoglobina por inmunoensayo) con una prueba de detección de sangre oculta en heces mediante inmunoquímica fecal (FIT)

La sensibilidad de las pruebas de ADN en heces y hemorragia oculta mediante FIT fueron 92,3 % y 73,8% respectivamente para detectar cáncer colorrectal,  y la especificidad con test de ADN and FIT fue 86.6% y 94.9%  respectivamente.  Sin embargo, dado que las pruebas de detección se realizan a intervalos regulares, y los intervalos para la realización de la prueba de sangre oculta en heces mediante FIT tienen un intervalo de repetición mas corto que la prueba de ADN en heces, los resultados de la primera ronda de evaluación no son validos para evaluar la validez de ambas pruebas en un periodo de tiempo.

Conclusión: En personas asintomáticas con riesgo moderado de cáncer de colon,  la  prueba multidiana de detección de ADN en heces tiene un mayor sensibilidad para detectar cáncer de colon que la prueba de detección de sangre oculta en heces mediante inmunoquímica fecal (FIT). Sin embargo tiene mas falsos positivos; casi el 10% de las personas con una colonoscopia negativa tuvo una prueba de ADN en heces positiva. Además, los resultados de este estudio no son validos para evaluar la validez de ambas pruebas en el cribado periódico durante un determinado periodo de tiempo.
 
Imperiale TF, Ransohoff DF, Itzkowitz SH, et al. Multitarget Stool DNA Testing for Colorectal-Cancer Screening. N Engl J Med 2014.

¿Es eficaz la detección de sangre oculta en heces para disminuir la mortalidad por cáncer colorrectal (CCR)?

En el ensayo Minnesota fueron asignados al azar 46.551 hombres y mujeres entre 50 y 80 años a tres grupos: a) se realizaban prueba de detección de sangre oculta en heces con guayaco ( gFOBT ) cada año, (15.570), b) realización de prueba de gFOBT cada dos años (15.587), c) grupo control en el que no se realizaba ninguna intervención (15.394). El 83% de las pruebas positivas fueron seguidas de colonoscopia.

En este ensayo se demostró que la detección de sangre oculta en heces mediante  gFOBT anual disminuyó la mortalidad por CCR en un 33% después de 18 años de seguimiento, en comparación con el grupo de control: Riesgo relativo (RR) 0,67; intervalo de confianza (IC) del 95%, 0,51–0,83, y que la prueba de gFOBT cada dos años redujeron la mortalidad relativa en 21% (RR 0,79, IC 95%, 0,62–0,97).

Recientemente se han publicado los resultados del seguimiento de 30 años del estudio Minesota, periodo durante el que el 70,9% de los participantes habían muerto. Los resultados muestran una reducción de la mortalidad por CCR del 32% en el grupo de detección de sangre oculta en heces con guayaco anual (RR, 0,68; IC 95%, 0,56–0,82) y de 22% en el grupo de cribado bienal (RR, 0,78; IC 95%, 0,5–0,93). No se encontró reducción de la mortalidad por todas las causas en ninguno de los grupos, RR 1,00; IC 95%, 0,99–1,01 para el grupo de detección anual, y RR 0,99; IC 95%, 0,98–1,01 para el grupo de detección bienal. La reducción de la mortalidad por CCR fue mayor en hombres que en mujeres, y ningún beneficio se observó en las mujeres de menos de 60 años de edad.

Conclusión: El estudio de Minesota evidencia que la eficacia del cribado mediante detección de sangre oculta en heces con guayaco (gFOBT ) anualmente o cada dos años persiste después de 30 años, aunque no tuvo impacto en la mortalidad por cualquier otra causa.

Mandel JS, Church TR, Ederer F, et al.: Colorectal cancer mortality: effectiveness of biennial screening for fecal occult blood. J Natl Cancer Inst 1999; 9: 434-7.

Lang CA, Ransohoff DF: Fecal occult blood screening for colorectal cancer. Is mortality reduced by chance selection for screening colonoscopy? JAMA 1994; 271:1011-3.

Ederer F, Church TR, Mandel JS: Fecal occult blood screening in the Minnesota study: role of chance detection of lesions. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1423-8, 1997.

Shaukat A, Mongin SJ, Geisser MS, et al. Long-term mortality after screening for colorectal cancer. N Engl J Med 2013; 369:1106.

Nuevas directrices de la Sociedad Americana de Oncología Clínica para el seguimiento de los pacientes sobrevivientes de cáncer colorrectal

La Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) ha actualizado en 2013 sus anteriores recomendaciones, de 2005,  sobre el seguimiento, protocolos de vigilancia y medidas de prevención secundaria para los pacientes sobrevivientes de cáncer colorrectal, haciendo suyas las recomendaciones publicadas anteriormente por la Cancer Care Ontario.

Los cambios mas importantes incluyen la adaptación de la vigilancia al riesgo individual del paciente y al estado funcional, el énfasis en la vigilancia durante los primeras dos a cuatro años después del diagnóstico y del tratamiento, las recomendaciones específicas (Tabla 1), y la importancia de la integración del médico de atención primaria en el seguimiento. Además,  se hace más énfasis en el mantenimiento de un peso corporal saludable, la realización de actividad física, y el seguimiento de una dieta saludable.

Organización	Historia y examen físico	Prueba de CEA	TAC	Vigilancia endoscópica	Comentario
ASCO  y CCO	Cada 3 a 6 meses durante 5 años	Cada 3 a 6 meses durante 5 años	Abdomen y tórax cada año durante 3 años; pelvis solamente, anualmente durante 3 a 5 años: cáncer de recto	Colonoscopia al año; estudios posteriores en función de los hallazgos anteriores. Si es negativo, cada cinco años. Proctosigmoidoscopia cada 6 meses durante 2 a 5 años si el cáncer es de recto y sin RT pélvica.	Estrategia de vigilancia postratamiento guiada por el riesgo estimado de recurrencia y el estado funcional. Estas recomendaciones son para cáncer de colorrectal resecado en estadio II y III. No se dispone de evidencias para establecer recomendaciones de seguimiento en estadio I o IV.

Tabla 1.- Recomendaciones especificas seguimiento supervivientes de cáncer colorrectal

Meyerhardt JA, Mangu PB, Flynn PJ, et al. Follow-up care, surveillance protocol, and secondary prevention measures for survivors of colorectal cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline endorsement. J Clin Oncol 2013; 31:4465.

Earle C, Annis R, Sussman J, et al. Follow-up care, surveillance protocol, and secondary prevention measures for survivors of colorectal cancer. Recommendations from cancer Care Ontario (CCO). 

¿La realización de colonoscopia y sigmoidoscopia disminuye la incidencia de cáncer colorrectal  y la mortalidad a largo plazo?

Se han publicado recientemente los resultados del estudio de seguimiento del estado de salud de enfermeras y profesionales de la salud. Entre los 88.902 participantes seguidos durante un período de 22 años, se documentaron 1.815 casos cáncer colorrectal y 474 muertes por cáncer colorrectal.

El Hazard ratio (HR) de la realización de endoscopia, en comparación con no realización de endoscopia para el cáncer colorrectal fue 0,57 (IC del 95%: 0,45 a 0,72) después de la polipectomía, (HR 0.60, IC 95%: 0,53 a 0,68) después de una sigmoidoscopia negativa, y (HR 0.44, 95 % CI, 0,38 a 0,52) después de la colonoscopia negativa. La colonoscopia negativa se asoció con una menor incidencia de cáncer de colon proximal (HR 0,73, IC 95%, 0,57 a 0,92). El riesgo relativo de mortalidad por cáncer colorrectal fue (HR 0.59 (IC 95%, 0,45 a 0,76) después de una sigmoidoscopia y 0,32 (IC del 95%: 0,24 a 0,45) después de la colonoscopia de cribado. Se observó reducción de la mortalidad por cáncer de colon proximal después de la colonoscopia de cribado (HR 0,47, IC 95%, 0,29 a 0,76), pero no después de una sigmoidoscopia. En comparación con los cánceres colorrectales diagnosticados en pacientes de más de 5 años después de la colonoscopia o sin endoscopia previa, los diagnosticados en pacientes dentro de los 5 años después de la colonoscopia era más probable que se caractericen tener el fenotipo CIMP (OR, 2,19 IC 95%, 1,14 a 4,21), y una inestabilidad microsatélital alta (OR 2,10, IC 95%, 1,10 a 4,2).

Conclusión: La realizacion de colonoscopia y sigmoidoscopia se asociaron con una menor incidencia de cáncer de colon y recto distal. La colonoscopia también se asoció con una modesta reducción en la incidencia de cáncer de colon proximal. La colonoscopía y la sigmoidoscopía se asocian con una menor mortalidad por cáncer colorrectal. Sólo la colonoscopia se asoció con una reducción de la mortalidad por cáncer de colon proximal.

Nishihara R, Wu K, Lochhead P, et al. Long-term colorectal-cancer incidence and mortality after lower endoscopy. N Engl J Med 2013; 369:1095.

¿Son útiles las técnicas de cromoendoscopia en el diagnóstico del esófago de Barrett?

El esófago de Barrett es un trastorno definido por la presencia de epitelio columnar metaplásico que sustituye al epitelio escamoso en el esófago. Dicho cambio histológico es fruto de la presencia mantenida en el tiempo de reflujo gastroesofágico. Una de las características del esófago de Barrett es el riesgo aumentado de desarrollar adenocarcinoma esofágico, una neoplasia con una incidencia creciente en el mundo occidental y asociada a un mal pronóstico en fases avanzadas.  Se estima que la incidencia anual de adenocarcinoma entre población con esófago de Barrett es del 0,1 al 2%, 30 veces mayor que la población general.

La displasia en el esófago de Barrett es a menudo desigual en extensión y gravedad. Los endoscopistas tradicionalmente se han basado en técnicas de muestreo de biopsias al azar para identificar la displasia. En consecuencia, algunas zonas displásicas fácilmente se pueden escapar debido a un error de muestreo de las biopsias.

Clásicamente se ha empleado la esofagogastroscopia con cromoendoscopia, una técnica que utiliza la aplicación de tinciones para valorar los cambios epiteliales y las características del tejido, y mejorar el diagnóstico de lesiones esofágicas, y mas recientemente se han propuesto para mejorar la identificación de áreas displásicas la “cromoendoscopía virtual”, que permite obtener un efecto similar  al de la cromoendoscopía de tinciones, simplemente  apretando un botón del endoscopio, como por ejemplo la imagen de banda  estrecha, narrow band imaging (NBI) y el FICE (Fuji Intelligent Chromo Endoscopy) .

Recientemente  una meta -análisis de 14 estudios encontró que, las técnicas de imagen avanzadas aumentan el rendimiento diagnóstico de la displasia o el cáncer en un 34% en comparación con la toma de biopsias al azar. El aumento en el rendimiento fue similar para la  cromoendoscopia y la cromoendoscopia virtual . Si este aumento de rendimiento diagnóstico conduce a mejores resultados en los pacientes no está claro.

Conclusión: El empleo en pacientes con sospecha de esófago de Barrett de esofagogastroscopia con cromoendoscopia, o la “cromoendoscopía virtual”  aumentan el rendimiento diagnóstico de la displasia o el cáncer en un 34% en comparación con la toma de biopsias al azar. El aumento de la eficacia fue similar para la cromoendoscopia y la cromoendoscopia virtual. Se desconoce por el momento si este aumento en el  rendimiento diagnóstico conduce a mejores resultados en términos de morbimortalidad en los pacientes.

Qumseya BJ, Wang H, Badie N, et al. Advanced imaging technologies increase detection of dysplasia and neoplasia in patients with Barrett's esophagus: a meta-analysis and systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11:1562.

¿El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones se asocia a un mayor riesgo de  neumonía adquirida en la comunidad?

Algunos estudios observacionales previemente publicados habían encontrado una asociación entre el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) y neumonía adquirida en la comunidad (NAC).

Con objeto de aclarar esta duda se ha realizado un meta-análisis que incluyo ocho estudios de cohortes, con más de 4 millones de pacientes en tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), de los cuales casi 100.000 fueron tratados profilácticamente con un IBP,  y unos 50.000 fueron tratados con antagonistas de los receptores de histamina 2 (ARH2 ) .

En el análisis ajustado, ni el uso de IBP ni el uso ARH2 se asoció con un mayor riesgo de hospitalización por neumonía durante los seis meses siguientes a la iniciación del tratamiento.

Conclusión: Aunque estudios observacionales previos habían encontrado una asociación entre el tratamiento con IBP y NAC un nuevo meta análisis sugiere que esta asociación podría haberse debido a un factor de confusión.

Filion KB, Chateau D, Targownik LE, et al. Proton pump inhibitors and the risk of hospitalisation for community-acquired pneumonia: replicated cohort studies with meta-analysis. Gut 2014; 63:552.

¿Es mas eficaz el tratamiento combinado metotrexato mas infliximab en la enfermedad de Crohn que el infliximab solo?

El metotrexato y el infliximab son eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Crohn (EC). En un ensayo clínico recientemente publicado, realizado en 126 pacientes con EC, que habían iniciado tratamiento de inducción con prednisona (15-40 mg / día) en las 6 semanas anteriores, se ha evaluado si la terapia combinada de mantenimiento con metotrexato - infliximab era superior al tratamiento con infliximab solo.

Los pacientes en tratamiento con prednisona fueron asignados al azar a grupos que recibieron metotrexato o placebo y ambos grupos recibieron infliximab (5 mg/kg de peso corporal) en las semanas 1, 3, 7, y 14, y cada 8 semanas a partir de entonces. La prednisona se disminuyó gradualmente, comenzando en la semana 1, y suspendió a más tardar en la semana 14. El objetivo primario fue el tiempo trascurrido hasta el fracaso terapéutico, que se definió como la falta de remisión libre de prednisona libre (índice de actividad de CD <150) en la semana 14 o por no mantener remisión en la semana 50.

En la semana 50 la tasa de incidencia del fracaso del tratamiento fue de 30,6% en el grupo de tratamiento combinado en comparación con 29.8% en el grupo en tratamiento con monoterapia con infliximab  (p = 0,63; RR 1,16; intervalo de confianza del 95%, 0,62-2,17). No se observaron diferencias clínicamente significativas en los resultados secundarios. La terapia combinada fue bien tolerada.

Conclusión: El tratamiento combinado con infliximab y metotrexato, aunque es seguro,  no resulta más eficaz que infliximab solo en pacientes con EC en tratamiento con prednisona.

Feagan BG, McDonald JW, Panaccione R, et al. Methotrexate in combination with infliximab is no more effective than infliximab alone in patients with Crohn's disease. Gastroenterology 2014; 146:681.

¿Es eficaz la dieta baja en alimentos fermentables (FODMAP) en el síndrome del intestino irritable?

Desde hace años se vienen proponiendo una amplia gama de tratamientos para controlar los síntomas del Síndrome del Intestino Irritable (SII). Entre ellos suele figurar  la dieta  FODMAP, termino derivado del inglés (Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides, and Polyols ). En esencia se trata de una dieta que elimina determinados alimentos con una elevada cantidad de elementos fermentables, como oligosacáridos,  disacáridos,  monosacáridos y  polioles fermentables, pero la evidencia para apoyar esta recomendación es escasa.

En un reciente ensayo clínico  cruzado, simple ciego, aleatorizado, 30 pacientes con SII y 8 controles sanos fueron asignados a 21 días de una dieta baja en FODMAPs o dieta habitual, seguidos de 21 días de lavado antes de cruzar la dieta entre los grupos. Los síntomas diarios fueron valorados mediante una escala analógica visual 0 - a 100 mm.

Los sujetos con SII, pero no los controles, tuvieron puntuaciones más bajas en los síntomas gastrointestinales (22,8 mm; intervalo de confianza del 95%, 16,7-28,8 mm), con una dieta baja en FODMAPs  en comparación con la dieta habitual (44,9 mm, intervalo de confianza del 95%, 36,6-53,1 mm, p < 0,001). Distensión abdominal,  dolor, meteorismo también se redujeron y los pacientes de todos los subtipos de SII tuvieron mayor satisfacción con la consistencia de las heces.

De forma práctica se trataría de evitar:

• Alimentos con alto contenido en fructosa: A) frutas: la manzana, cereza, mango, pera, conservas de fruta en su jugo, sandía, grandes cantidades de zumo de frutas y los frutos secos. B) Hortalizas: espárrago, alcachofa, guisantes frescos. C) Azúcares y derivados : la miel y el jarabe de maíz alto en fructosa.
• Lactosa: la leche tanto entera como desnatada, los yogures, los helados, las natillas y los quesos especialmente cremosos.
• Fructo y oligo sacáridos: A) Cereales: los productos elaborados con centeno y trigo (por ejemplo, trigo pan, pasta, cuscús salvado de trigo). B) Frutas: melocotón, caqui, persimón y sandía. C) Verduras: alcachofa, legumbres, cebolla, ajo (incluida la denominada “sal de ajo”). D) Otros: la inulina (muchas veces empleado como suplemento en diversos alimentos funcionales; no confundir evidentemente con la insulina, con la que nada tiene que ver).
• Polioles presentes bien de forma natural en el alimento o bien añadidos como edulcorantes: A) Frutas: manzana, albaricoque, pera, moras, nectarina, ciruela, sandía, bebidas o zumos a base de manzana y pera. B) Verduras: coles en general, champiñones, bisaltos. C) Alimentos susceptibles de incluir polialcoholes: edulcorantes, chicles, caramelos y chocolates “sin azúcar” y que contengan sorbitol, manitol, xilitol, isomalt y maltitol.

Conclusión: Una dieta baja en FODMAPs redujo de forma eficaz los síntomas gastrointestinales funcionales de pacientes con SII. De este modo, para los autores, este hallazgo constituye  una evidencia suficiente para recomendar la dieta baja en FODMAP como un tratamiento de primera línea  en el SII.

Halmos EP, Power VA, Shepherd SJ, et al. A diet low in FODMAPs reduces symptoms of irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2014; 146:67.

¿Existe la sensibilidad al gluten no celíaca?

No está claro si existe una categoría de pacientes con respuesta sintomática al gluten, pero sin evidencia serológica de enfermedad celíaca, trastornos calsificado como "sensibilidad al gluten no celíaca" (SGNC). En la mayoría de los casos los síntomas gastrointestinales no se replican en ensayos alimenticio doble ciego, lo que sugiere una fuerte efecto placebo.

Sin embargo, en un reciente estudio se estudiaron 15 niños (10 varones y 5 mujeres, edad media 9,6 ± 3,9 años) con sensibilidad al gluten no celiaca (SGNC),  que fueron diagnosticados sobre la base de una relación clara entre el consumo de trigo y el desarrollo de síntomas, después de excluir la enfermedad celíaca (EC) y la alergia al trigo, junto con 15 niños con enfermedad celiaca (EC) activa (5 hombres y 10 mujeres, edad promedio, 9,1 ± 3,1 años), y 15 controles con un trastorno gastrointestinal funcional (6 hombres y 9 mujeres, edad media, 8,6 ± 2,7 años). Todos los niños fueron sometidos a pruebas de anticuerpos antigliadina nativos IgG e IgA, anticuerpos anti-transglutaminasa tisular IgA e IgG y de anticuerpos anti-endomisio IgA, evaluación hematológica (hemoglobina, hierro, ferritina, aspartato aminotransferasa, velocidad de sedimentación globular), tipificación HLA y biopsia del intestino delgado (con carácter voluntario en los niños con GS).

El dolor abdominal fue el síntoma más frecuente en los niños con SGNC (80%), seguidos de diarrea crónica en (73%), cansancio (33%), distensión abdominal (26%), dolor en las extremidades, vómitos, estreñimiento, dolor de cabeza (20% ), y retraso del crecimiento (13%). Anticuerpos antigliadina nativos IgG fue positiva en el 66% de los niños con SGNC. No se encontraron diferencias en los marcadores nutricionales, bioquímicos o inflamatorios entre los niños con SGNC y controles. HLA-DQ2 fue encontrado en 7 niños con SGNC. La histología reveló una mucosa normal o ligeramente inflamada.

En grupo de niños con SGNC los síntomas se reproducen después de una introducir a ciegas en los niños, pero no en los padres,  una dieta con gluten.

Conclusiones: los resultados de este estudio apoyan la existencia de una verdadera sensibilidad al gluten no celiaca, si bien no puede descartarse el sesgo debido a las expectativas de los padres, o que los síntomas fueran causados por los hidratos de carbono sin gluten en la dieta.

Francavilla R, Cristofori F, Castellaneta S, et al. Clinical, serologic, and histologic features of gluten sensitivity in children. J Pediatr 2014; 164:463.

¿Se asocia la actividad física a la enfermedad inflamatoria intestinal?

En dos grandes estudios de cohortes prospectivos ”Health Study and Nurses I y II” que incluyeron 194.711 mujeres, se identificaron 284 casos de la enfermedad de Crohn y 363 casos de colitis ulcerosa. El riesgo de la enfermedad de Crohn se asoció inversamente con la actividad física (p para la tendencia 0,02). En comparación con las mujeres en el quinto más bajo de actividad física, el índice de riesgo ajustado multivariado de la enfermedad de Crohn con las mujeres en el quinto más alto de actividad física fue de 0,64 (IC 95% 0,44-0,94). Las mujeres activas con al menos 27 equivalentes metabólicos (MET) por hora semanal de actividad física tenían una reducción del 44% (RR 0,56, 95% intervalo de confianza 0,37-,84) en el riesgo de desarrollar la enfermedad de Crohn en comparación con las mujeres sedentarias con <3 MET h / sem. La actividad física no se asoció con el riesgo de la colitis ulcerosa (p para la tendencia 0,46). El riesgo absoluto de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn entre las mujeres en el quinto más alto de actividad física fue de 8 y 6 eventos por 100.000 personas-año en comparación con 11 y 16 casos por 100.000 personas-año entre las mujeres en el quinto más bajo de actividad física, respectivamente

Conclusiones: en dos grandes cohortes prospectivos de mujeres en Estados Unidos, la actividad física se asoció inversamente con el riesgo de la enfermedad de Crohn, pero no de colitis ulcerosa. El riesgo absoluto de enfermedad de Crohn entre las mujeres en la quinta más alta y la más baja de la actividad física fue de 6 y 16 eventos por cada 100.000 personas-año,  respectivamente. Sin embargo, el mecanismo de la asociación entre la actividad física y la enfermedad de Crohn es desconocido y se desconoce si la practica de ejercicio fisico disminuye las reagudizaciones de los pacientes conenfermedad de Crohn.

Khalili H, Ananthakrishnan AN, Konijeti GG, et al. Physical activity and risk of inflammatory bowel disease: prospective study from the Nurses' Health Study cohorts. BMJ 2013; 347:f6633.