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El tema de los efectos secundarios a largo plazo de los derivados incretínicos aún sigue dando de sí. Se va clarificando el escenario, pero aún quedan puntos grises que necesitan despejarse con nuevas evidencias.
El tema de las pancreatitis es algo que preocupa. Los factores de riesgo relacionados con las pancreatitis son la litiasis biliar, la ingesta de alcohol, la obesidad, la diabetes tipo 2 (DM2), la edad, la raza negra y el tabaquismo. Si bien es cierto que algunos medicamentos pueden estar relacionados con su aparición. Así, en este sentido, se ha apuntado a los derivados incretínicos, tipo análogos Glucagon-like peptido-1 (GLP-1) y los inhibidores de la dipeptidyl peptidasa-4 (DPP-4). Ambos están posicionados en el segundo escalón de tratamiento en la mayoría de guías de práctica clínica (GPC).
En el 2008 la US Food and Drug Administration (FDA) avisó de la asociación entre el exenatide y casos de pancreatitis (30 casos), en el 2009 lo mismo con sitaglitpina (88 casos). En el 2012 se dio la voz de alarma con el liraglutide (3,7 veces más frecuente). El tema se ha seguido en el 2013.
Los estudios anatomopatológicos en animales van desde inflamación de las células acinares, a la metaplasia ductal o neoplasias intraepiteliales, pero sus resultados son inconsistentes para sacar conclusiones. Las encuestas de vigilancia epidemiológica no muestran una relación potente entre los derivados incretínicos y el riesgo de pancreatitis.
De ahí este metaanálisis sobre estudios aleatorizados (ECA) y no aleatorizados (ECNA) de este tipo de sustancias.
Se incluyeron ECA, ECNA , cohortes prospectivas y retrospectivas, casos control que incluyeran derivados incretínicos (análogos GLP-1 o inhib DPP-4) y placebo, o modificación estilos de vida, u otros antidiabéticos orales (ADO), en pacientes adultos con DM2 y con una duración de al menos 12 semanas, y que se explicitaran los datos correspondientes a las pancreatitis producidas.
La búsqueda se hizo en bases de datos Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) y aquellos registrados por la FDA hasta marzo del 2013.
Se encontraron 7432 documentos que tras el cribado quedaron en 468, a los que aplicando los criterios de inclusión, se redujeron a 55 ECA o 61 documentos, 3 estudios de cohortes, un estudio caso-control, y a los que se les añadió, en último momento, un importante estudio caso-control publicado en noviembre del 2013.
En total fueron 353 639 pacientes, 33 350 de ECA y 320 289 de estudios observacionales
La duración de los ECA fue de 12 a 107 semanas (media 26), en los que se observó 37 casos de pancreatitis ( en 33 227 pacientes) que significó una tasa cruda de eventos del 0,11%, lo que sugirió que estas sustancias no incrementaran el riesgo de pancreatitis frente a los controles, odds ratio (OR) 1,11 (IC 95% 0,57- 2,17).
Desglosado según el tipo de derivado incretínico se sugirieron parecidos resultados, OR 1,05 (IC 95% 0,37 -2,94) para los análogos agonistas GLP-1 frente control (29 ECA, 14.562 pacientes y 16 pancretitis), y un OR 1,06 (IC 95% 0,46 -2,45) de los inhibidores DPP-4 frente a control (28 ECA, 19.241 pacientes y 23 pancreatitis).
Según la duración del tratamiento, monoterapia o combinación, el tipo de sustancia,… tampoco se encontraron diferencias.
En tres cohortes retrospectivas (38 615 pacientes) en las que se documentaron 154 pancreatitis, 22 (0,3%) en el grupo de exenatide, 67 en el grupo de sitagliptina (0.4%), y 65 en el grupo control (0.4%), con una tasa cruda de eventos en general del 0,47%, tampoco sugirió un aumento del riesgo de pancreatitis. El OR del exenatide fue de 0,9 (IC 95% 0,6-1,5) y de sitagliptina de 1.0 (IC 95% 0,7-1,3) frente a control.
Un estudio caso-control (268 561 pacientes, exenatide frente a control, con duración media de 3 años) con un riesgo moderado de sesgo, tampoco encontró una asociación significativa, OR 0,98 (IC 95% 0,69 -1,38).
En un caso, sin embargo, en un estudio caso-control (1269 casos frente a 1269 controles) con un riesgo de sesgo moderado sí que se mostró una asociación significativa de pancreatitis a los dos años OR 2,07 (IC 95%, 1,36-3,13). Otro, sin embargo, del estilo realizado en Italia (1003 casos frente a 4012 controles) no encontró relación, OR 0,98 (IC 95% 0,69-1,38).
Concluyen, que la incidencia de pancreatitis en los pacientes que utilizan derivados incretínicos es baja, al tiempo que no encuentran que el uso de estas sustancias incremente el riesgo de padecer esta patología. Si bien es cierto, que faltarían estudios de calidad para afirmarlo categóricamente.
Li L1, Shen J, Bala MM, Busse JW, Ebrahim S, Vandvik PO, Rios LP, Malaga G, Wong E, Sohani Z, Guyatt GH, Sun X. Incretin treatment and risk of pancreatitis in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomised and non-randomised studies. BMJ. 2014 Apr 15;348:g2366. doi: 10.1136/bmj.g2366.
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