En el anterior post hablamos de analizar con mente abierta, y el colmillo retorcido, un metaanálisis (de Zhou et al) que nos llamó la atención: Iron Supplementation Improves Cardiovascular Outcomes in Patients with Heart Failure (Los suplementos de hierro mejoran los resultados cardiovasculares en pacientes con insuficiencia cardiaca)
Lo primero que nos sorprendió fue el escaso número de pacientes incluidos en los 10 estudios del metaanálisis. Por lo que decidimos leer los dos estudios que nos parecían más relevantes y habían sido más referenciados en cardioteca.com: Anker et al y el de Ponikowski et al.
Estudio FAIR- HF de Anker et al (año 2009) Ferric Carboxymaltose in Patients with Heart Failure and Iron Deficiency.
Este ensayo clínico aleatorizado (ECA) incluyó 459 pacientes (incluyendo brazo control y tratamiento) con insuficiencia cardiaca (IC) con FE <40% en NYHA II o < 45% en NYHA III, hemoglobina entre 9,5 – 13.5 g/L y ferropenia (ferritina < 100 µg/L o entre 100-299 µg/L si el IST < 20%). La edad media fue de 67 años. Entre los criterios de exclusión: HTA no controlada, otras enfermedades cardiacas, alteración hepática (elevación al triple del valor normal de las transaminasas), e insuficiencia renal. Los objetivos principales fueron: mejoría en un cuestionario de autoevaluación sobre calidad de vida y la clase funcional NYHA.
The primary end points were the self-reported Patient Global Assessment (Fig. 2 in the Supplementary Appendix) and NYHA functional class (adjusted for the class at baseline) at week 24.
Concluyen que el tratamiento con hierro fue beneficioso (en la clínica subjetiva y en la clase NYHA) para pacientes con y sin anemia, pero añaden al final del mismo párrafo que “con los hallazgos que tenemos, no podemos recomendar tratamiento con hierro para pacientes con insuficiencia cardiaca, ferropenia y una hemoglobina mayor de 135 g/litro”.
On the basis of our current findings, we cannot recommend treatment with ferric carboxymaltose for patients who have chronic heart failure, iron deficiency, and a hemoglobin level above 135 g per liter.
Al leer el estudio en la web, vemos un enlace a la editorial de ese NEJM que nos llama la atención: Anemia and Iron Deficiency — New Therapeutic Targets in Heart Failure? En el mismo se preguntan si la anemia y el déficit de hierro son las nuevas dianas terapéuticas de la IC. Pero, al mismo tiempo, dejan claro cuáles son las limitaciones del ensayo: alto porcentaje de abandonos, algunos “primary end-points” eran muy subjetivos, el número de pacientes NYHA II fue muy pequeño para determinar si había beneficio, no queda claro por qué los pacientes con anemia no tuvieron un beneficio sintomático mayor que los pacientes sin anemia, y no se sabe si la suplementación oral podría dar los mismos beneficios que la intravenosa.
Estudio CONFIRM- HF (que es confirmación del anterior) de Ponikowski et al (31 agosto 2014) Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency:
En este ECA incluyeron 304 pacientes (ambos brazos control y tratamiento) con insuficiencia cardiaca estable NYHA II-III, con FE ≦ 45%, péptido natriurético cerebral >100 pg/mL y/o Nt proBNP > 400 pg/mL y ferropenia (ferritina < 100 ng/mL o entre 100-300 ng/mL con IST <20%) con hemoglobina <15 g/dL (sin límite bajo para la hemoglobina, excepto para aquellos que necesitaban una transfusión sanguínea inmediata). Excluyeron a pacientes con HTA no controlada, infección, evidencia de malignidad y alteración significativa de la función renal o hepática. El objetivo principal fue el cambio en el test de la marcha de 6 minutos (6MWT). Resultados: Mejora la funcionalidad y disminuye el número de hospitalizaciones por causas cardiovasculares, pero no mejora mortalidad global ni por causas cardiovasculares. Concluyen que el tratamiento con hierro iv en los pacientes con IC estable, sintomática y con ferropenia mejora de manera mantenida la capacidad funcional del paciente usando el 6MWT.
The CONFIRM-HF study shows that the treatment of stable, symptomatic, iron-deficient HF patients with i.v. iron (FCM) results in sustainable improvement in functional capacity as measured over a 1-year period using the 6-MWT walking test.
Añaden que no saben si estos resultados se podrían reproducir con hierro oral y nos hablan de un ensayo al respecto llamado IRONOUT. Resulta que es el tercer estudio con más pacientes incluidos dentro del metaánalisis de Zhou que estábamos leyendo.
¿Alguién había oido algo de este estudio IRONOUT? Nosotros no, por lo que decidimos buscarlo: Effect of Oral Iron Repletion on Exercise Capacity in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction and Iron Deficiency. TheIRONOUT HF Randomized Clinical Trial (año 2017) de Lewis et al. Este ECA incluyó225 pacientes. Y como somos muuuy impacientes decidimos leer directamente las conclusiones: Entre los pacientes con insuficiencia cardiaca, fracción eyección ventricular izquierda reducida y ferropenia, las dosis elevadas de hierro oral no mejoraron la capacidad para el ejercicio en 16 semanas, por lo que no recomiendan tratar con hierro oral a dichos pacientes. [Nota a resaltar: Y eso que los pacientes reclutados tenían niveles de hemoglobina entre 9 y 15 g/dL]
Among participants with HFrEF with iron deficiency, high-dose oral iron did not improve exercise capacity over 16 weeks. These results do not support use of oral iron supplementation in patients with HFrEF).
Al ser tan clara la conclusión del ensayo IRONOUT, nos damos por satisfechos y decidimos recapacitar sobre lo que habíamos leído en el metaanálisis de Zhou (Iron Supplementation Improves Cardiovascular Outcomes in Patients with Heart Failure)
- En pacientes con IC seleccionados (ver criterios de inclusión/exclusión) la administración de hierro iv, podría mejorar la calidad de vida (en cuestionarios autoevaluados) y algunos resultados intermedios (BNP, PCR, …) de nuestros pacientes con IC y ferropenia. Desde hace años algunas revistas, como el British Medical Journal, advierten en contra del uso indiscriminado de resultados intermedios para valorar la investigación de la industria farmacéutica.
- Los estudios pivotales no demuestran disminución en mortalidad.
- Curiosamente no hay diferencia entre los pacientes con y sin anemia.
- Los estudios más significativos estuvieron financiados y supervisados por el mismo laboratorio (Vifor Pharma), que es el que patenta el hierro carboximaltosa, y al menos 7 investigadores coinciden en ambos estudios. La organización Cochrane ya publicó una revisión en la que concluía que los estudios patrocinados por la industria tienden a dar resultados más favorables que los no financiados.
Como guinda al pavo reseñar que la diferencia en el 6MWT, entre grupo de intervención y control, fueron de 31 metros en el ensayo de Anker y 33m ±11 en el de Ponikowski.
Nos llama la atención que, en cardioteca.com, el algoritmo de abordaje diagnóstico y terapéutico del estado de ferropenia en la ICC obvia los criterios de inclusión y exclusión de estos estudios pivotales y recomienda pautar hierro iv con facilidad, como si todos los caminos llevaran a Roma.
Con la evidencia actual ¿debemos lanzarnos al uso “indiscriminado” de hierro iv en los pacientes con IC y ferropenia? ¿Treinta y pico metros son suficiente evidencia como para tratarlos a todos?
A lo mejor tenemos que practicar una medicina más conservadora, lo cual no quiere decir inmovilista. El hierro iv puede que sea una posible diana terapéutica para la IC pero, desde nuestro punto de vista, un futuro a treinta y pico metros de distancia, no es el futuro.
Marisa Rogero y Santiago Machín. Médicos de Familia (y lectores críticos no expertos).
No hay comentarios:
Publicar un comentario