Red Salud Andalucía ‏ Tipos de fuentes y recursos de información en Ciencias de la Salud

Tipos de fuentes y recursos de información en Ciencias de la Salud from Biblioteca Virtual del Sistema Sanitario Publico de Andalucia (BV-SSPA)

Unas pinceladas sobre comparaciones indirectas

Hemos entrevistado al Dr. Pere Ventayol para que nos aclare algunos conceptos e ideas sobre las comparaciones indirectas:

¿En qué consiste de modo general una comparación indirecta?

Consiste en comparar fármacos cuando no se dispone de estudios comparativos directos pero sí existen estudios diferentes en los que hay un comparador común.

¿Qué conocimientos se requieren para hacer una comparación indirecta?

Fundamentalmente conocimientos básicos sobre estadística (intervalos de confianza, valor p, valores absolutos y relativos) y su interpretación, conceptos de no inferioridad y de superioridad estadística y clínica.

¿Tiene interés para los fármacos que se utilizan en Atención Primaria?

Sí, resulta muy interesante como método o herramienta para establecer o determinar equivalencia terapéutica entre medicamentos, con un claro objetivo orientado hacia políticas o estrategias de intercambio terapéutico a nivel clínico y su consiguiente repercusión a nivel presupuestario.

¿Existe evidencia de su utilización en el ámbito de Atención Primaria?

Sí, indudablemente  es una de las herramientas que se utilizan hoy en día para establecer programas de equivalencia terapéutica, utilizadas tanto en el ámbito hospitalario como de atención primaria, permitiendo por una parte intentar garantizar una continuidad asistencial y por otra minimizar la prescripción inducida. Ej. Estatinas, IECAs, IBPs, etc…

¿Existen varios métodos para hacer comparaciones indirectas?

Sí, existen distintos métodos, pero el taller se centrará en el método de Bucher, basado en la estadística clásica, aunque hay otros basados en estadística bayesiana que no se abordarán en el taller.

¿Ofrecen el mismo nivel de evidencia que un ensayo comparativo doble ciego (“head to head”)?

No, el grado de evidencia es inferior, pero no por ello deja de ser una evidencia disponible que puede ayudar a posicionar el fármaco en los casos frecuentes en los que no existen ensayos comparativos directos.

¿Se pueden hacer comparaciones indirectas entre  distintos metanálisis?

Sí, es una de las ventajas que tiene este tipo de metodología

¿Hay disponible alguna herramienta informática que facilite o ayude a hacer una comparación indirecta?

Sí, se dispone de una herramienta elaborada por la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías Sanitarias (CADTH), se trata de la calculadora de George Wells, disponible en la páginahttp://www.cadth.ca/en/resources/about-this-guide/download-software. Es una herramienta sencilla y práctica que no requiere unos conocimientos avanzados.

¿Os animáis con las Comparaciones Indirectas?

OMS recomienda a médicos de AP que no suministren benzodiazepinas para reducir el estrés postraumático

Las principales preocupaciones del organismo se deben a la tolerancia a los efectos de estos fármacos, al "poco beneficio terapéutico" y a que muchos pacientes sufren síndrome de abstinencia al dejar de tomarlos.

Con el nuevo protocolo, el personal de atención primaria puede ofrecer apoyo psicosocial básico a los refugiados y a las personas expuestas a traumas o a la pérdida de seres queridos./ OMS

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha recomendado a los médicos de Atención Primaria que no suministren en el primer mes benzodiazepinas a los pacientes que presentan síntomas agudos postraumáticos o trastornos del sueño después de haber sufrido un evento potencialmente traumático.
Según la OMS, no hay evidencias sobre los beneficios de las benzodiacepinas en los síntomas de estrés después de un reciente suceso traumático y, por el contrario, sí hay muestras de que pueden "ralentizar" el tiempo de recuperación del paciente ante estos hechos.
Las "principales preocupaciones" del organismo sanitario sobre el uso de este fármaco se deben a la tolerancia a sus efectos, al "poco beneficio terapéutico" del consumo crónico y a que muchos pacientes sufren síndrome de abstinencia al dejar de tomarlo.Por tanto, la OMS ha aconsejado no suministrar el medicamento a los adultos para reducir los síntomas de estrés traumático agudo asociados al deterioro significativo de la actividad diaria en el primer mes después de un suceso traumático.
La recomendación de la organización se incluye en las nuevas directrices sobre la atención de la salud mental después de un traumatismo. "Hemos recibido numerosas peticiones de orientación para el cuidado de la salud mental después de un trauma o una pérdida. Ahora, los proveedores de Atención Primaria van a poder ofrecer soporte básico consistente en la mayor evidencia disponible. Además, también aprenderán cuándo derivar un tratamiento más avanzado", ha señalado la subdirectora general de Enfermedades No Transmisibles y Salud Mental, Oleg Chestnov.
Los eventos traumáticos y la pérdida de seres queridos son comunes en las vidas de las personas. De hecho, en un estudio de la OMS realizado en 21 países, el 21,8 por ciento de los encuestados reconocieron haber sido testigos de un acto violento; el 18, 8 por ciento dijo que había experimentado violencia interpersonal; el 17,7 por ciento había sufrido un accidente; y el 16,2 por ciento había vivido una guerra. Además, la investigación mostró que el 3,6 por ciento de la población mundial sufre trastorno de estrés postraumático.
"La remisión de los tratamientos avanzados, como la terapia cognitivo-conductual (TCC, por sus siglas en inglés) o una nueva técnica conocida como el movimiento del ojo desensibilización y reprocesamiento (EMDR, por sus siglas en inglés) deben ser considerados para las personas que sufren de trastorno de estrés postraumático. Estas técnicas ayudan a las personas a reducir recuerdos vividos de eventos traumáticos. Se recomienda más capacitación y supervisión para hacer estas técnicas más ampliamente disponibles", ha zanjado la OMS.

Apixaban (Eliquis) para la prevención del ictus en la fibrilación auricular no valvular Publicado en NPS RADAR Fecha de publicación: 01 de agosto de 2013 Acerca de esta fecha

Puntos clave

• Apixaban es un anticoagulante oral con un régimen de dosificación de dos veces al día
  se inhibe el factor Xa y es PBAC recomienda para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) que cumplan con ciertos criterios.

• Apixaban redujo la incidencia de ictus y la embolia sistémica en pacientes con FANV
  En los ensayos, los pacientes que toman apixaban tuvieron menos accidentes cerebrovasculares hemorrágicos y una menor incidencia de sangrado mayor en comparación con los de la warfarina.

• La seguridad a largo plazo y los datos de eficacia no están disponibles
  El ensayo clínico fundamental tenía una mediana de seguimiento de 1,8 años.

• No existe un antídoto para apixaban
  Asesorar a los pacientes a buscar atención médica para inexplicable moretones o sangre en la orina.
  
• Apixaban puede ser una alternativa a la warfarina para algunos pacientes
  Los pacientes que no pueden mantener estables INR por razones distintas de la adhesión, o no pueden tolerar la warfarina o someterse a control del INR, pueden beneficiarse más de apixaban.
• http://www.nps.org.au/publications/health-professional/nps-radar/latest-issue/apixaban 

146 prácticas clínicas contraindicadas. Fuente Blog Erasresidente

146 prácticas clínicas contraindicadas.

Publicado por Laura y Rebollo en 20:11 

En la última semana, la Clínica Mayo en su revista  “Mayo  Clinic Proceedings”,  ha publicado un meritorio trabajo  del grupo de Prasad et al,. titulado: Una década de revisión: Un análisis de 146practicas clínicas contraindicadas. El estudio  tiene como objetivo identificar las prácticas médicas que no ofrecen beneficios netos y se ha basado en el análisis de todos los artículos originales referidos a prácticas médicas (diagnosticas o terapéuticas) publicados desde el  año 2001 al 2010, revista médica  NEJM.  Se revisaron un total de 2044 artículos de los cuales 1344 recomendaban o evaluaban una práctica médica/quirúrgica ya instaurada o nueva, o se comparada esta práctica clínica con una alternativa. De estos, solo el 27%  (363), analizaban practicas medicas o estrategias diagnosticas establecidas. Tras un exhaustivo análisis de todos esos artículos, 146 (40,2%) de esas prácticas clínicas que se aceptaban hasta entonces como buenas, no solamente no aportan beneficio sino que se demostraron  francamente perjudiciales y se consideraron desde entonces contraindicadas.

Estas son algunas de las “perlas” más destacadas e interesantes:

-          Inducción de hipotermia tras lesión cerebral aguda. Desde la década de 1930, pequeños estudios e investigaciones de laboratorio han sugerido que la hipotermia después de una lesión cerebral aguda es una terapia efectiva. Aunque estos datos no eran fuertes, muchos centros comenzaron a enfriar los pacientes de forma rutinaria a pesar de los esfuerzos que implicaba de este procedimiento. Este estudio multicéntrico, prospectivo y controlado, aleatorizado publicado el 22-2-2001, no encontró beneficio de tal enfriamiento, lo que contradice una práctica antigua décadas.

-          Teratogenicidad de los fármacos anticonvulsivos. En algunos libros  de medicina y una revisión han dudado de que los  anticonvulsivantes  tomados durante el embarazo tienen más efecto teratogénico que la propia epilepsia. Tras un  gran estudio observacional  12-4-2001, se encontró que, contrariamente a esta posición, un examen sistemático de los niños, reveló que los  anticonvulsivos durante el embarazo aumenta el riesgo de malformación fetal.

-          Naltrexona para tratar el alcoholismo. La naltrexona es un antagonista de los receptores opiáceos que está aprobado por la FDA para el tratamiento de la dependencia del alcohol, aunque su eficacia es incierta. Se publicó el  13-12-2001 un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en el que la naltrexona  utilizada como un complemento al tratamiento psicosocial estandarizada no tuvo ningún efecto significativo.

-          La antibioterapia en mujeres diabéticas con bacteriurias asintomáticas. A diferencia de Europa, en los Estados Unidos, varios grupos recomendado  el tratamiento de la bacteriuria asintomática entre las mujeres con diabetes. Un ensayo aleatorio publicado (14-11-2002) encontró que  esta práctica conduce a un uso mayor de  antibióticos, y no reduce las complicaciones ni mejorar el tiempo de infección sintomática.

-          En Fibrilación auricular, controlar ritmo versus frecuencia. Muchos médicos tratan a los pacientes con fibrilación auricular con caros medicamentos antiarrítmicos para mantener el ritmo sinusal. Si bien este enfoque tiene una razón fisiológica, y mejora algunos criterios indirectos de valoración, no se ha demostrado que mejora la supervivencia. El estudio AFFIRM  (5-12-2002) demostró que una estrategia de control de la frecuencia produjo resultados similares respecto al mortalidad, y un menor número de reacciones adversas a los medicamentos.

-          El uso d cubiertas impermeables en los colchones  para pacientes con rinitis alérgica. El encierro de la ropa de cama con fundas impermeables ha sido ampliamente recomendado para el tratamiento de la rinitis alergica. Estas recomendaciones son parte de un esfuerzo para reducir la exposición a los ácaros del polvo. El 17-7-2003 se publicó un estudio que evaluó esta recomendación mediante la asignación al azar 279 pacientes con rinitis alérgica y  cubiertas impermeables vs permeable. Hubo una reducción en la emisión de alérgeno de colchones en el grupo impermeable a pero ningún efecto sobre los resultados clínicos.

-          Utilización en postmenopaúsicas de estrógenos y progesterona para reducir riesgo cardiovascular.Estudios observacionales habían sugerido  que la sustitución hormonal postmenopáusica disminuiría la enfermedad coronaria. Un  estudio de mujeres posmenopáusicas asignadas al azar a  estrógenos / progesterona versus placebo para evaluar esta afirmación después de un año de seguimiento, no se encontró la protección cardiaca y el riesgo de cardiopatía coronaria fue potencialmente elevada en el primer año de uso.

-          La utilización de folatos para reducir la reestenosis del stent. Anteriores estudios  habían  sugerido que la terapia con folatos (ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12) reducian los niveles de homocisteína, y con ello se disminuía  la velocidad de la aterosclerosis coronaria. Uno de tales estudios  encontró que el tratamiento con ácido fólico reduce la tasa de reestenosis después de la angioplastia coronaria lo que llevó a algunos intervencionistas a adoptar el uso de esta terapia. Pero un  ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo llevado a cabo en Alemania y los Países Bajos mostró que, contrariamente a hallazgos anteriores, la terapia de folato en realidad aumentó la tasa de reestenosis y la necesidad de repetir la revascularización del stent .

-          Clopidogrel  frente a aspirina mas esomeprazol para prevenir ulcus hemorrágico. La Asociación Americana del Corazón a los pacientes que han tenido sangrado gastrointestinal, recomiendan usar el clopidogres como alternativa a la aspirina o bien asociar a esta esomeprazol u otro IBP. Si bien las directrices tratan ambas  estrategias como equivalentes, un estudio (20-1-2005) mostró que la aspirina más esomeprazol fue muy superior a clopidogrel en la prevención de la ulcera hemorrágica.

-          Intervención coronaria percutánea frente a cirugía bypass en enfermedad multivaso. Intervención coronaria percutánea (PCI) se ha utilizado cada vez más para tratar la enfermedad de múltiples vasos, pero pocos ensayos compararon las dos estrategias  para esta indicación. Este estudio observacional encontró que CABG (Coronary-Artery  Bypass Grafting)  sigue siendo superior a la ICP con stent para el tratamiento de la enfermedad de múltiples vasos en una gran cohorte de nuevo estado de Nueva York.

-          La fitoterapia con serenoa repens en el tratamiento del adenoma de próstata. La palma enana americana es utilizado ampliamente en todo el mundo para el tratamiento de la hiperplasia de próstata y se recomienda comúnmente como una alternativa a los medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Drogas. En un estudio doble ciego, 225 hombres mayores de 49 años que tenían síntomas moderateto graves de la hiperplasia benigna de próstata fueron asignados al azar a un año de tratamiento con extracto de Saw Palmetto (160 mg dos veces al día) o placebo. No hubo diferencia significativa entre la palma enana americana y el grupo placebo en el cambio en las puntuaciones AUASI (diferencia, 0,04 punto significa, intervalo de confianza 95 por ciento, -0,93 a 1,01), la tasa de flujo urinario máximo (diferencia media, 0,43 ml por minuto, y el 95 intervalo de confianza por ciento, -0,52 a 1,38), el tamaño de la próstata, el volumen residual después de la micción, la calidad de vida, o los niveles de antígeno prostático específico en suero durante el estudio de un año.

-          Utilidad de suplementos con Ca y Vit D para la prevención de la fractura de cadera en mujeres postmenopausicas. Estudios observacionales  y ensayos clínicos aleatorizados sugieren que el calcio o la vitamina D o ambos pueden reducir la pérdida ósea y reducir el riesgo de caídas. Sin embargo, en este ensayo clínico (16-2-2006)  aleatorizado que involucró a 36.000 mujeres posmenopáusicas, el calcio con suplementos de vitamina D no redujo significativamente las fracturas de cadera, y aumenta el riesgo de cálculos renales.

-          La glucosamina y el condroitin sulfato en la artrosis sintomática de rodilla. Los suplementos alimenticios , la glucosamina y sulfato de condroitina se ha defendido como opciones seguras y eficaces para el tratamiento de los síntomas de la osteoartritis. En un ECA 1.583 pacientes con artrosis de rodilla sintomática fueron aleatorizados para recibir 1500 mg de glucosamina al día, 1200 mg de sulfato de condroitina al día, tanto la glucosamina y el sulfato de condroitina, 200 mg de celecoxib al día o placebo durante 24 semanas. La glucosamina y el sulfato de condroitina solos o en combinación no reducen el dolor de manera efectiva en el grupo total de pacientes con osteoartritis de la rodilla.

-          Intervención coronaria percutánea en oclusión arterial persistente tras infarto de miocardio. En los pacientes con síndrome coronario agudo y persistente con oclusión total de la arteria coronaria relacionada con el infarto después de la hora de la recuperación miocárdica, hubo un fuerte sesgo a favor de PCI, además del tratamiento médico óptimo (TMO). En este ensayo clínico aleatorio,  pacientes que tenían oclusión total de la arteria relacionada con el infarto de 3 a 28 días después de un infarto de miocardio fueron aleatorizados a ICP con stent en comparación con OMT OMT solo. ICP no redujo la incidencia de muerte, reinfarto o insuficiencia cardíaca, y se observó una tendencia hacia el exceso de reinfarto durante 4 años de seguimiento.

-          Stent liberadores de fármacos frente a los stent limpios en pacientes con lesiones complejas. Muchos estudios han demostrado que las tasas de reestenosis  intra-stent fueron menores con el uso de stents liberadores de fármacos en comparación con el bare-metal stents. Mientras, la FDA los ha aprobado estos stents como  seguros  para los pacientes con lesiones sin tratamiento previo de un determinado tamaño , el uso de stents liberadores de fármacos se ha ampliado también para el tratamiento de  los pacientes más complicados y con mayor lesions. Este estudio prospectivo mostró que los stents liberadores de fármacos se asociaron con mayores tasas de mortalidad en comparación con los stents convencionales en este tipo de pacientes.

-          Añadir intervención percutánea  al tratamiento médico optimo de la cardiopatía isquémica estable. Aunque las guías de tratamiento recomiendan en una aproximación inicial la terapia intensiva médica, la reducción de factores de riesgo, y la modificación del estilo (la terapia médica óptima) para los pacientes con enfermedad coronaria estable, la intervención coronaria percutánea (PCI) era todavía una estrategia de tratamiento inicial común para los pacientes estables con enfermedad de la arteria coronaria, en el momento en este estudio fue publicado (4-12-2007), y se encontró que la PCI añadida a la terapia médica óptima no reducía el riesgo de muerte, infarto de miocardio u otros eventos cardiovasculares mayores.

-          Alternativa de montelukast  al tratamiento con corticoides en al asma bien controlado. Un  ensayo controlado aleatorio mostró que los pacientes con asma que estaban  bien controlados con fluticasona inhalado dos veces al día podrían reconvertirse a la fluticasona una vez al día más salmeterol  sin aumento de las tasas de fracaso del tratamiento. Sin embargo, el cambio a montelukast produjo un aumento de las tasas de fracaso del tratamiento y la disminución de control del asma.

-          Aciclovir solo o con prednisona en la parálisis de Bell. Tanto prednisolona y aciclovir se usa comúnmente, tanto sola como en combinación para el tratamiento de la parálisis de Bell, sin embargo, la evidencia de la efectividad de cualquiera de estos tratamientos fue nula. Este ensayo aleatorio y controlado mostró que mientras que el tratamiento temprano con prednisolona mejora significativamente las posibilidades de una recuperación completa a los 3 y 9 meses, no hubo pruebas de un beneficio de aciclovir tanto en  monoterapia, o  como un complemento a la prednisolona.

-          Añadir ezetimiva a las estatinas para reducir el colesterol LDL. Es bien sabido que la reducción de LDL reduce significativamente los eventos cardiovasculares. Esta estrategia de prevención primaria sólo estaba limitada por los efectos secundarios observados con dosis crecientes de statins. Se pensó que la adición de un segundo agente, ezetimiba a la terapia con estatinas podría reducir aún más las LDL, reduciendo así aún más los eventos cardiovasculares. En el estudio ENHANCE, a pesar de disminución gradual significativa de LDL, el punto final primario que era la media del grosor íntima-media de la pared de la arteria carótida no se redujo.

-          La metformina en la diabetes gestacional. Tratamiento de la diabetes gestacional había consistido en modificar el estilo de vida y el tratamiento con insulina, ya que ha demostrado mejorar los resultados prenatales. Metformina oral se cree que es favorable para el tratamiento de la diabetes gestacional, ya que no causa aumento de peso y no se asocia con hypoglycemia. Su uso se convirtió en polémica debido a la cuestiónde los efectos adversos perinatales. Cuando metformina se comparó con insulina en un ECA abierto, no hubo un aumento significativo de las complicaciones perinatales.

-          Reducción intensiva de la glucemia en la diabetes tipo 2.  Conseguir  Hbina A1C de 7,0% o menos era la pauta la mayoría de los pacientes con diabetes. El estudio  ACCORD (12-6-2008) encontró que un objetivo HbA1c de menos que 7,0% sostenido durante 3,5 años aumentó mortalidad y no redujo significativamente mayor eventos cardiovasculares en comparación con un objetivo más permisivo.

-          Cribado con el PSA para reducir la mortalidad del Ca de próstata. El beneficio en la mortalidad de los exámenes de rutina de cáncer de próstata mediante el antígeno específico (PSA) sigue siendo objeto de debate. Este gran ensayo aleatorizado  (26-3-2009) no pudo detectar ningún beneficio en la mortalidad de los exámenes de rutina entre los hombres estadounidenses.

-          Control estricto de la frecuencia cardiaca en fibrilación auricular. The Heart Association / American Colegio Americano de Cardiología Sociedad / Europea de Cardiología recomienda el control estricto (frecuencia cardiaca en reposo <80 latidos por minuto y la frecuencia cardíaca <110 latidos por minuto) para reducir la morbilidad y la mortalidad por fibrilación auricular, en base a consenso de expertos . Un  estudio encontró,  que un  control de la frecuencia más laxa,  (frecuencia cardiaca en reposo <110 latidos por minuto) no fue inferior en resultados que la estrategia  de control estricto y mucho más fácil de lograr en los pacientes con fibrilación auricular permanente.

-          Control intensivo de la tensión arterial en diabetes tipo 2. El séptimo informe del Joint National Comité para la Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial recomendaba iniciar el tratamiento la presión arterial en los pacientes con diabetes que tienen arterial sistólica de 130 mmHg o más. Esta recomendación se basa en la opinión de expertos, dado el alto riesgo cardiovascular que tienen  los pacientes diabéticos  incluso a niveles prehipertensos. La Acción para el Control del Riesgo cardiovascular en el estudio Diabetes (ACCORD) ha probado a controlar  la  presión arterial sistólica por debajo de 120 mmHg en comparación con un objetivo por debajo 140 mmHg. El grupo de terapia intensiva no fue diferente del grupo de terapia estándar  respecto al resultado primario, compuesto de eventos mortales, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular no fatal o muerte cardiovascular. El tratamiento intensivo redujo  el riesgo de ictus en pacientes tratados intensivamente, pero la reducción del riesgo absoluto fue del 0,21% y además  dio  lugar a más eventos adversos relacionados con la terapia.

-          Respiración boca a boca  en la reanimación cardiopulmonar con compresión torácica. Casi medio siglo después de proponerse la compresión del pecho y respiración boca a boca como la reanimación cardiopulmonar rutinaria (RCP), se han cuestionado los supuestos más fundamentales. Dos ensayos aleatorios en esta cuestión, muestran que no se obtiene ningún beneficio con  la respiración boca a boca cuando respecto a aplicar  sólo compresiones torácicas. 

Hipoglucemia grave, hemoglobina glicosilada y riesgo cardiovascular E-bulletí-groc

Dos nuevos estudios sugieren que los episodios de hipoglucemia grave pueden ser frecuentes en pacientes diabéticos, incluso en los que tienen una diabetes mal controlada, y que se asocian a un aumento del riesgo cardiovascular.

En un estudio en unos 9.000 pacientes se evaluó la asociación entre el nivel de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y los episodios de hipoglucemia grave notificados por el paciente. Los episodios de hipoglucemia fueron frecuentes en todos los niveles de HbA1c, con una incidencia de un 11% (Diabetes Care 2013;30 jul). Este estudio pone en duda una vez más la validez de la HbA1c para predecir el riesgo de complicaciones de la diabetes.

Por otra parte, en un metanálisis de seis estudios con unos 900.000 participantes, los episodios de hipoglucemia grave se asociaron al doble de riesgo de enfermedad cardiovascular. Según los autores, estos hallazgos resaltan que prevenir la hipoglucemia puede ser tanto o más importante que prevenir la hiperglucemia (BMJ 2013;347:f4533).

UpToDate, Guía Breve.Las Sesiones de San Blas

Desde la Biblioteca "Library" del Departemento del  Hospital General Universitario de Alicante (Depto 19), Encarni nos ha transmitido esta buena noticia.
    Estimado/as compañeros/as:

• Por fin tenemos UpToDate!!! Adjunto el enlace directo aquí.
• También se puede entrar desde esta página de la biblioteca >> enlaces >> biblioteca (a mitad de página aparece con sus preciosas letras en verde)

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