El
aumento simultáneo de la PCR, el fibrinógeno y los leucocitos se asocia
con mayor riesgo de reagudizaciones en pacientes con EPOC estable.
Dres. Thomsen M, Ingebrigtsen TS, Marott JL, Dahl M, Lange P, Vestbo J, Nordestgaard BG, DMSc
JAMA 2013; 309: 22 2353-2361.
Introducción
Las reagudizaciones de los síntomas respiratorios en la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tienen efectos adversos profundos y
duraderos sobre los pacientes. Los episodios frecuentes aceleran la
pérdida de la función pulmonar, afectan la calidad de vida y se asocian
con menor supervivencia. La frecuencia de las reagudizaciones suele
aumentar a medida que aumenta la gravedad de la enfermedad, pero el
mejor factor pronóstico de reagudizaciones en todos los grados de EPOC
es una reagudización previa. Esto sugiere la existencia de un fenotipo
sensible a las reagudizaciones, independiente del grado de limitación
del flujo aéreo.
Las reagudizaciones con frecuencia son causadas por infecciones del
aparato respiratorio y durante ellas los niveles circulantes de
proteínas de fase aguda y de células inflamatorias están aumentados. Sin
embargo, algunos pacientes con EPOC tienen indicios de inflamación
sistémica leve con aumento de estos biomarcadores de inflamación
mientras están estables.
Estudios anteriores hallaron que el aumento de biomarcadores de
inflamación como la proteína C reactiva (PCR), el fibrinógeno y los
leucocitos durante la EPOC estable se asocian con mala evolución. Por
ello, estos biomarcadores se pueden asociar con aumento del riesgo de
sufrir reagudizaciones .El objetivo de este estudio fue comprobar la
hipótesis de que el aumento de los biomarcadores de inflamación en
pacientes con EPOC estable se asocia con aumento del riesgo de sufrir
reagudizaciones.
Métodos
Estudio de cohortes prospectivo en el que se examinó a pacientes
seleccionados aleatoriamente de dos estudios de población efectuados por
los mismos investigadores con métodos idénticos: el Copenhagen City
Heart Study (2001-2003) y el Copenhagen General Population Study
(2003-2008). De estos participantes, 6574 sufrían de EPOC y se los
analizó como una cohorte colectiva a fin de obtener la máxima potencia
estadística.
Espirometría
El volumen espiratorio máximo en 1 segundo (FEV1 por las siglas del
inglés) y la capacidad vital máxima (FVC por las siglas del inglés) se
determinaron sin inhalación de un broncodilatador con un espirómetro
seco de fuelle o cuña (Vitalograph; Maids Moreton) en el Copenhagen City
Heart Study y en los primeros 14624 participantes del Copenhagen
General Population Study. En los restantes se empleó un EasyOne
Spirometer (ndd Medizintechnik).
En los análisis estratificados se agrupó a los participantes según la
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) en grados
de 1 a 4 para la limitación del flujo aéreo y según los grados GOLD
recientes (2011) en grados de A a D para medir tanto los síntomas como
el riesgo. La disnea se evaluó mediante el cuestionario del Medical
Research Council. Las reagudizaciones frecuentes se definieron como 2 o
más reagudizaciones en el año anterior al examen.
En este estudio se combinaron los grados GOLD A-B, C-D, 1-2 y 3-4 para obtener el máximo poder estadístico
Biomarcadores de inflamación
Se emplearon como marcadores las concentraciones
plasmáticas de PCR de alta sensibilidad y de fibrinógeno y el recuento
de leucocitos. Estos biomarcadores se analizaron en combinación definida
como alta o baja según los puntos de corte. Estos puntos fueron 3 mg/l
para la PCR, 14 µmol/l para el fibrinógeno y 9 X109/l para los
leucocitos.
Reagudizaciones
Una reagudización de la EPOC se definió como un
tratamiento breve con corticoides por vía oral solo o asociado con un
antibiótico, o como una hospitalización debida a EPOC. Esta información
se obtuvo para cada participante al vincular la base de datos de los
autores con 2 registros nacionales: uno que contiene información sobre
todas las recetas entregadas en todas las farmacias danesas y el otro
que cubre todos los contactos con hospitales. Estas informaciones son
válidas porque los tratamientos breves con corticoides orales no se
emplean para otros trastornos en los pacientes con EPOC y porque los
datos administrativos sobre las hospitalizaciones en Dinamarca son
comprobadamente válidos y completos.
Para ser consideradas como reagudizaciones separadas, los
tratamientos con corticoides orales o asociados con antibióticos y las
hospitalizaciones debían estar separados por un mínimo de 4 semanas. Se
definió a las reagudizaciones frecuentes como 2 o más reagudizaciones en
menos de 1 año. Se definió como antecedentes de reagudizaciones
frecuentes a 2 o más reagudizaciones en el año anterior al examen. Para
cada participante, las reagudizaciones se registraron desde un año antes
de la fecha del examen y hasta el término del seguimiento en agosto de
2010.
Análisis estadístico
Se analizó el riesgo de sufrir reagudizaciones frecuentes
durante el primer año de seguimiento mediante regresión logística. Los
modelos fueron multifactoriales, ajustados para edad, sexo, porcentaje
de FEV1 pronosticado, tabaquismo, empleo de medicación inhalada e índice
de masa corporal.
Se analizó asimismo el riesgo de sufrir por lo menos una reagudización y
el riesgo de sufrir reagudizaciones frecuentes durante el tiempo máximo
de seguimiento mediante los modelos de riesgos proporcionales de Cox
con entrada retrasada (truncados a la izquierda). El seguimiento de cada
participante comenzó al ingreso al estudio y finalizó cuando se produjo
un episodio, la muerte (n=744) o la terminación del estudio, según qué
sucediera primero.
La potencia discriminatoria añadida ofrecida por el agregado de
biomarcadores de inflamación a un modelo básico con características
clínicas se analizó mediante la curva de eficacia diagnóstica, el índice
Harrell C , y el índice de neto de reclasificación.
Se calcularon los valores pronósticos positivos y negativos. Por último,
se estimó el riesgo absoluto a 1 año, 3 años y 5 años según los grupos
de los 3 biomarcadores mediante los coeficientes de regresión de un
modelo de regresión Poisson.
Resultados
De los 5919 participantes del Copenhagen City Heart Study y los 55731
participantes del Copenhagen General Population Study, y tras efectuar
las exclusiones necesarias, quedaron 6574 participantes con EPOC,
definido como un índice entre el FEV1 y la FVC inferior a 0,7.
Durante una mediana de 4 años de seguimiento, se registraron 3083
reagudizaciones (media, 0,5/participante). Entre todos los
participantes, 244 (4%) sufrieron una o más reagudizaciones durante el
año anterior al examen y 85 (1%) sufrieron su reagudización más reciente
dentro de los dos meses de la fecha del examen.
Reagudizaciones frecuentes durante el primer año del seguimiento
Durante el primer año del seguimiento, 129 pacientes sufrieron
reagudizaciones frecuentes (≥ 2). El número de pacientes con
reagudizaciones frecuentes aumentó escalonadamente según los grupos de
biomarcadores de inflamación.
El número de episodios por 1000 años-persona fue de 17 para los
pacientes con un biomarcador con valores altos (n = 1831), 32 para los
pacientes con dos biomarcadores altos (n = 1066) y 81 para los que
tuvieron tres biomarcadores altos (n = 384), en relación con 9 para los
que no tenían biomarcadores con valores altos (n = 3293). Los cocientes
de probabilidades multifactoriales ajustados correspondientes de sufrir
reagudizaciones frecuentes fueron 1,5, 2,6 y 6,4.
Reagudizaciones durante el tiempo máximo de seguimiento
Durante el seguimiento, 931 personas sufrieron por lo menos una
reagudización. De ellos, 423 sufrieron reagudizaciones frecuentes (≥ 2
en menos de 1 año). El riesgo de sufrir por lo menos una reagudización y
el riesgo de sufrir reagudizaciones frecuentes aumentó escalonadamente
desde 0 hasta 3 biomarcadores inflamatorios. Los índices de riesgo
multifactoriales ajustados de sufrir por lo menos una reagudización
fueron 1,4, 1,6 y 2,5%, respectivamente.
Todos los modelos incluyeron otras covariables y también el ajuste para
antecedentes de reagudizaciones frecuentes, así como el tiempo desde la
reagudización más reciente.
Exactitud del modelo y valores de los factores pronósticos
El agregado de los biomarcadores de inflamación al modelo básico que
comprende edad, sexo, porcentaje pronosticado de FEV1, tabaquismo,
empleo de medicación inhalada, índice de masa corporal, antecedentes de
reagudizaciones y tiempo desde la reagudización más reciente mejoró la
estadística C de 0,71 a 0,73 (P = 9X10-5). Los valores pronósticos
positivos y negativos para reagudizaciones frecuentes para tres
marcadores con cifras altas vs ningún marcador fueron del 8% y el 99%
durante el primer año de seguimiento y del 18% y 96% durante el
seguimiento máximo, respectivamente.
Para comparar, los valores pronósticos positivos y negativos para
antecedentes vs ningún antecedente de reagudizaciones frecuentes fueron
del 58% y el 99% durante el primer año de seguimiento y del 72% y el 95%
durante el tiempo máximo de seguimiento, respectivamente.
Para las reagudizaciones frecuentes durante el primer año de
seguimiento, el agregado de los biomarcadores de inflamación al modelo
básico produjo un índice neto de reclasificación del 40% (P=8X10 -6).
Análisis de sensibilidad
En los análisis estratificados según los grados GOLD A-D, los
antecedentes de reagudizaciones frecuentes o los grados GOLD 1-4, los
riesgos de sufrir por lo menos una reagudización o los riesgos de sufrir
reagudizaciones frecuentes fueron similares en todos los estratos.
Cuando los 2 estudios se analizaron por separado, los resultados fueron
similares al comparar los participantes con 3 biomarcadores con valores
altos con los participantes sin biomarcadores altos.
Riesgo absoluto de reagudizaciones frecuentes
Se observó el aumento escalonado del riesgo absoluto de sufrir
reagudizaciones frecuentes a 1 año, 3 años y 5 años desde ninguno hasta 3
biomarcadores de inflamación con valores altos, en todos los estratos
de los grados GOLD A-D, antecedentes de reagudizaciones frecuentes y
grados GOLD 1-4.
Los riesgos absolutos más altos de sufrir reagudizaciones frecuentes a
5 años en aquéllos con 3 biomarcadores altos (vs ningún biomarcador
alto) fueron del 62% (vs 24%) para los que tenían grados GOLD C-D
(n=558), del 98% (vs 64%) en los que tenían antecedentes de
reagudizaciones frecuentes (n = 127) y del 52% (vs 15%) para aquéllos
con grados GOLD 3-4 (n = 465).
Discusión y conclusiones
El dato principal de este estudio es que el aumento simultáneo de las
concentraciones de PCR y fibrinógeno y de los leucocitos se asoció con
mayor riesgo de reagudizaciones frecuentes en pacientes con EPOC
estable. El riesgo de sufrir reagudizaciones frecuentes se cuadriplicó
en el primer año de seguimiento y se triplicó cuando se empleó el tiempo
máximo de seguimiento en pacientes con
3 biomarcadores de inflamación con cifras altas en relación con pacientes sin aumento de los biomarcadores.
Es importante señalar que las estimaciones de riesgo relativo fueron
homogéneas aún en aquéllos con EPOC más leve y en los que no tenían
antecedentes de reagudizaciones frecuentes. Esto sugiere que estos
biomarcadores proporcionan información adicional a la clasificación GOLD
de 2011. Estos datos quizás permitan a los médicos que emplean
estimaciones de riesgo absoluto proporcionar un tratamiento más
estratificado, centrado sobre la prevención de las reagudizaciones y
constituyen otro paso hacia la medicina personalizada para la EPOC.
Un subgrupo de pacientes con EPOC tiene aumento de las concentraciones
de biomarcadores de inflamación aún en condiciones de estabilidad y se
halló que estos pacientes parecen ser especialmente proclives a
experimentar reagudizaciones a futuro.
Una explicación podría ser que los valores altos de los biomarcadores
de inflamación reflejen colonización bacteriana o infecciones virales
latentes que persisten en el epitelio de las vías respiratorias tras una
reagudización previa, que es un factor pronóstico importante de
ulteriores reagudizaciones. También el grado de inflamación pulmonar y
por lo tanto la actividad de la enfermedad es otro factor importante.
Sin embargo, en este estudio, la asociación fue independiente de las
reagudizaciones previas y del grado de limitación del flujo aéreo, lo
que sugiere que la inflamación sistémica leve en sí puede tener efecto
negativo sobre la respuesta inmunológica a los gérmenes transmitidos por
vía aérea y aumentar la sensibilidad a las reagudizaciones.
Los riesgos absolutos actuales de reagudizaciones frecuentes a 1 año, 3
años y 5 años son directamente aplicables en la clínica, al igual que
los valores pronósticos positivos y negativos.
Hasta donde sabemos, este estudio de observación es el primero que
muestra que las concentraciones altas de tres biomarcadores de
inflamación combinados que se miden habitualmente, se asociaron con
aumento del riesgo de reagudizaciones frecuentes, incluso en pacientes
sin reagudizaciones previas.
En conclusión, el aumento simultáneo de la PCR y el fibrinógeno, junto
con el aumento de los leucocitos se asoció con mayor riesgo de
reagudizaciones en pacientes con EPOC estable, incluso en pacientes con
EPOC más leve y en aquellos sin reagudizaciones previas.
Serán necesarias otras investigaciones para determinar el valor clínico
de estos biomarcadores para la estratificación del riesgo.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira
