RedgedapS. La Ertugliflozina en comparación con otros inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2.

Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2  (iSGLT-2), que en la actualidad están comercializados en España son la  dapagliflozina, la empagliflozina, la canagliflozina, y últimamente la  ertugliflozina. Existen otros que hemos nombrado o comentado en otros post como la sotagliflozina,  la tofogliflozina y la  ipragliflozina. Existen diferencias entre ellos según su selectividad (inhibición) del SGLT-2 o del cotransportador de sodio-glucosa 1 (SGLT-1), como vimos con la sotagliflozina. La reabsorción de glucosa a nivel renal estaría producida por la activación de los  receptores  GLT-2.
No todos los iSGLT2 tienen la misma potencia en reducción de la HbA1c, en reducción del peso y por ende en los efectos secundarios. Con la incorporación en nuestro país de la ertugliflozina, hemos creído interesante traer aquí una metaanálisis que resuma las evidencias de esta molécula en comparación con las que ya disponemos en nuestro país.
La ertugliflozina fue introducida en el EEUU en diciembre del 2017, en el 2018 fuera de dicho país y en este año se ha aprobado en el nuestro. La aprobación de esta molécula se ha hecho a partir de los datos aportados por estudios en fase III, y a partir de ellos se conocen los datos de efectividad (descenso de la HbA1c) y seguridad individual.
Existen estudios comparativos entre la dapagliflozina, la empagliflozina, la canagliflozina, pero no con la  ertugliflozina. Hoy traemos aquí un metaanálisis con una cuidada metodología, el conocido como metaanálisis en red (network-meta analysis -NMA), que intenta llenar el hueco de la falta de estudios head-to-head de estas moléculas.  El NMA es una especie de metaanálisis por pares que introduce la evidencia de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) utilizando comparadores comunes con los que hacer comparaciones indirectas de  múltiples tratamientos dentro y fuera de esta clase de fármacos con los que reducir al mínimo los potenciales sesgos de observación y aquellos debidos a las características particulares de cada ECA (heterogeneidad de los estudios).
Así el objetivo primario consistió tras una revisión sistemática realizar un NMA que permitiera evaluar la eficacia y seguridad de la ertugliflozina en relación a otros iSGLT2 en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) en tres tipos de poblaciones con mal control metabólico (HbA1c superior a 7%), 1.- dieta y ejercicio sin fármacos añadidos, 2.-  utilizando la metformina (MET) sola, y 3.- la MET además de un inhibidor del dipeptidyl peptidase-4 (iDPP-4). Se valoró la opción de introducir en la 3 opción la utilización de una análogo de los receptores del glucagon-like peptide-1 (aGLP-1) en el caso que la asociación de MET+iDPP4 fallara.
Se hizo una revisión sistemática sobre ECA que tuvieran resultados a las 24-26 semanas de tratamiento. Los comparadores fueron la dapagliflozina, la empagliflozina, la canagliflozina, y otros fármacos no iSGLT2 que se evaluaron en la 3ª población, como los aGLP-1. Los objetivos determinaron los cambios en la HbA1c desde el inicio, peso corporal, presión arterial sistólica (PAS),  HbA1c inferiores a 7% y eventos específicos de seguridad personal. Los resultados se presentaron como una mediana de diferencia de medias (MD) y como un riesgo aleatorio en forma de odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95%.
En pacientes no controlados con dieta y/o ejercicio la eficacia de la ertugliflozina 5 mg en monoterapia no fue significativamente diferente en términos de reducción de la HBA1c a los otros iSGLT2 en bajas dosis; sin embargo, en dosis de 15 mg la ertugliflozina fue  más efectiva que la dapagliflozina de 10 mg MD -0,36% (IC 95% -0,65 a -0,08) y que la empagliflozina 25 mg MD  -0,31% (IC 95% - 0,58 a – 0,04).
En cuanto como medicación añadida a la MET (2º población), la ertugliflozina 5 mg fue más efectiva en  la reducción de la HbA1c que la dapagliflozina 5  mg MD – 0,22% (IC 95% - 0,42 a – 0,02).   La ertugliflozina 15 mg fue más efectiva en  la reducción de la HbA1c que la dapagliflozina 10  mg MD – 0,26% (IC 95% - 0,46 a – 0,06) y que la empagliflozina 25 MD – 0,23% (IC 95% - 0,44 a – 0,03).
En la tercera población, aquellos pacientes no controlados con la combinación de MET + iDPP4 no se pudieron identificar ECA en la revisión sistemática. Si bien es cierto que se identificó un estudio con aGLP-1 que en un análisis de sensibilidad no encontró diferencias entre la ertugliflozina 5 o 15 mg y otros iSGLT2, con la excepción de la dapagliflozina 10 mg, que fue significativamente menos efectiva cuando se añadía a la sitagliptina y la MET.
Por otro lado no se encontraron otras diferencias en eficacia o en seguridad entre las distintas iSGLT2 con la excepción de una PAS más reducida en la canagliflozina 300 mg cuando se la comparaba con la ertugliflozina 15 mg en el grupo de dieta y/o ejercicio físico.
Concluyen que según una comparación indirecta fruto de un metaanálisis en red de la eficacia de la ertugliflozina frente a otros iSGLT2, ésta a dosis de 5 mg fue más efectiva que la dapagliflozina 5 mg cuando se la añadía a la MET en monoterapia, al tiempo que la ertugliflozina 15 mg se mostró más efectiva que la dapagliflozina 10 mg y la empagliflozina 25 mg cuando se añadían en monoterapia a la dieta y/o ejercicio o a la MET. Las reducciones de la HbA1c de la ertugliflozina no fueron distintas a las producidas por la canagliflozina en todas las poblaciones.
Las diferencias en la selectividad en los receptores SGLT-2 sería la explicación más plausible de la diferencia en las reducciones de la HbA1c entre las distintas moléculas, sin embargo si bien la ertugliflozina es de las más selectivas la canagliflozina no. Otro aspecto a valorar es la influencia de las dosis en la distinta potencia de las moléculas.
Cabe señalar para finalizar que la sensibilidad del sistema NMA no es equivalente a los posibles resultados de un estudio ad hoc head-to-head entre las distintas moléculas, de modo que pueden existir factores  limitantes (número de ECA, sesgos observacionales, aleatorización de la población, la heterogeneidad de los estudios…)  que hagan que estos resultados deban tomarse con cautela.
Los resultados cardiovasculares (CV) y renales  frente al tratamiento habitual esperan publicarse con la finalización del estudio eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular (VERTIS CV).
Por último, este metaanálisis ha sido financiado por el laboratorio que comercializa la molécula.

McNeill AM, Davies G, Kruger E, Kowal S, Reason T, Ejzykowicz F, Hannachi H, Cater N, McLeod E.  Ertugliflozin Compared to Other Anti-hyperglycemic Agents as Monotherapy and Add-on Therapy in Type 2 Diabetes: A Systematic Literature Review and Network Meta-Analysis. Diabetes Ther. 2019 Apr;10(2):473-491. doi: 10.1007/s13300-019-0566-x. Epub 2019 Jan 28.

Pratley RE, Eldor R, Raji A, Golm G, Huyck SB, Qiu Y, Sunga S, Johnson J, Terra SG, Mancuso JP, Engel SS, Lauring B. Ertugliflozin plus sitagliptin versus either individual agent over 52 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin: The VERTIS FACTORIAL randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2018 May;20 (5):1111-1120. doi: 10.1111/dom.13194. Epub 2018 Jan 25.

Cannon CP, McGuire DK, Pratley R, et al. Design and baseline characteristics of the eValuation of ERTugliflozin effIcacy and safety CardioVascular outcomes trial (VERTIS-CV). Am Heart J. 2018;206:11–23