RedgedapS. Revisión general del riesgo cardiovascular de los antidiabéticos.

De vez en cuando conviene hacer un repaso de las evidencias a nivel cardiovascular (CV) de los fármacos antidiabéticos que utilizamos. Las evidencias las hemos comentado con profusión sin embargo va bien hacer una tabla rasa y poner en su sitio una vez más cada una de las moléculas, sean las sulfonilureas (SU), la metformina (MET), las alfaglucosidadas o los derivasdos incretínicos….en total 10 familias de fármacos antidiabéticos
El pistoletazo de salida en los fármacos nuevos lo dió la US Food and Drug Administration (FDA) en el 2008 a raiz del affaire de la rosiglitazona obligando a cumplir unos criterios de no inferioridad CV frente a placebo. A partir de este punto se han sucedido gran cantidad de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) al respecto.
Hoy traemos aquí una revisión general  (“umbrella review”) o en “paraguas” con la que sintetizar las evidencias hasta el momento destacando los sesgos y las lagunas del conocimiento al respecto. Para ello se hizo una búsqueda en PubMed, Embase, y la Cochrane Library hasta diciembre del 2019, buscando para ello metaanálisis y revisiones sistemáticas entre los distintos fármacos antidiabéticos y el riesgo de eventos CV (EvCV). La definición de los ECA incluyó que fueran prospectivos, aleatorizados sobre fármacos antidiabéticos y que incluyeran a más de 1000 individuos con o en riesgo de DM2. Todos ellos debían tener objetivos CV y durar más de un año.
El objetivo de esta revisión  fue examinar la asociación entre la medicación antidiabética y todo el amplio rango de objetivos CV, evaluando la fuerza de la evidencia de dichas asociaciones. Los objetivos CV incluyeron los eventos CV (EvCV),  muerte CV (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC), insuficiencia cardiaca (IC), angina de pecho inestable, y fibrilación auricular (FA). Para cada metaanálisis se estimó el riesgo relativo (RR). A su vez se creó un mapa de evidencias que  mostara los beneficios y daños de cada intervención.
Se evaluaron 232 metaanálisis sobre 10 clases de antidiabéticos. Fueran orales o inyectables; de éstos se identificaron 6 asociaciones de riesgo y 38 protectoras mostrando cada una de ellas la fuerza de la evidencia que mostraban.
De estas hubo 6 asociaciones que aumentaron el riesgo CV (RCV), en estas se incluía la glimepirida (AVC, RR 2,01), la rosiglitazona en IAM, RR 1,28 e IC RR 1,7 y la pioglitazona en IC, RR 1,4. (He omitido los intervalos de confianza al 95% a los efectos de claridad en la lectura, en caso de precisarlos ir al documento original).
A su vez se encontraron 38 asociaciones que reducían el RCV, que incluían a análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), así EvCV RR 0,88, MCV RR 0,87, IAM RR 0,92, AVC RR 0,84, y IC RR 0,9.  El albiglutide en EvCV RR 0,8, IAM RR 0,77, IC RR 0,71; en el dulaglutide  AVC RR 0,78; en el exenatide EvCV RR 0,91; en el liraglutide EvCV 0,81; en el semaglutide EvCV RR 0,76, y AVC RR 0,67.
En los  inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) el RR de EvCV el RR 0,87,  MCV RR 0,82, IAM 0,86 y en IC RR 0,67. Según cada fármaco la canaglifozina en EvCV RR 0,84, MCV RR 0,82, e IC RR 0,65; la dapagliflozina en IC RR 0,7; la empagliflozina en EvCV 0,85, MCV 0,62, e IC 0,64.
En cuanto a la pioglitazona, en cuanto a EvCV RR 0,84, IAM 0,8, e AVC 0,79.
La conclusión es que en esta revisión general (la primera en este sentido) se muestran gran variedad de asociaciones de fármacos antidiabéticos con el RCV, unos lo previenen al tiempo que otros lo empeoran. Con todo, existen matizaciones.
Demuestran como los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP-4) son neutros a nivel CV, excepto la saxagliptina (estudio SAVOR TIMI 53), pues incrementa el riesgo de IC. En el caso de presentar el paciente con DM2 esta condición se recomienda utilizar primariamente los iSGLT2 o los aGLP-1. La vildagliptina, por su parte no tiene ECA de no inferioridad CV por lo que la influencia de esta en las conclusiones es baja.
En cuanto a los aGLP1 reducen el riesgo de EvCV y el riesgo de IC, aunque existen dudas entre ellos según de la seguridad entre ellos, como un efecto específico de éstos o de clase. En este sentido, reducen los EvCV mayormente en el IAM con el albiglutide, o en los AVC en el dulaglutide y el semaglutide. Se comenta la duración de los ECA  y el RCV de los pacientes incluidos como una explicación de los distintos resultados entre ellos.
De la misma forma, los iSGLT2 reducen el riesgo de los tres más importantes EvCV, pero no el riesgo de AVC. Y todos ellos son consistentes en la reducción de la IC. De ahí que se recomienden a esta familia en pacientes con ECV establecida o con IC. Más en la canaglifozina y la empagliflozina, y por encima de la dapagliflozina.
Sobre las SU existen metaanálisis de estudios observacionales que sugieren un aumento del RCV, sin embargo, no pueden desligarse de los sesgos típicos de estos estudios (de selección, de mala clasificación, de retraso temporal..). La evidencia, señalan, y utilizando evidencias más recientes mostrarían un efecto neutro a nivel CV. Con todo, al tiempo que la glipizida  aumentaría el RCV, la glimepirida lo haría en el AVC, y la gliclazida sería la que tendría menor RCV.
Se sugiere que la a rosiglitazona estaría asociada a un aumento del riesgo de IAM, al tiempo que la pioglitazona reduciría el riesgo de EvCV, fueran IAM o AVC. Y ambas incrementarían el riesgo de IC.
Las α-glucosidasas, en concreto la acarbosa, según el estudio STOP-NIDDM reduciría el RCV aunque con pocos eventos, lo que podría ser causal, señalan; habida cuenta que no se demostraron con el estudio ACE (diferente población, más joven). Cuanto menos la acarbosa sería neutra.
En cuanto a la MET, tanto el UKPDS como metaanálisis como el de Lamanna sugerirían que ésta reduciría el RCV frente a placebo, o a la ausencia de tratamiento, pero este efecto desaparece cuando existe un comparador activo.
En cuanto a la INS los metaanálisis de ECA muestran un efecto neutro sobre el riesgo de EvCV, no existiendo diferencias entre las distintas INS (degludec frente a glargina, lispro frente a NPH...).
Nada nuevo pero una puesta a punto interesante.

Zhu J, Yu X, Zheng Y, Li J, Wang Y, Lin Y, He Z, Zhao W, Chen C, Qiu K, Wu J. Association of glucose-lowering medications with cardiovascular outcomes: an umbrella review and evidence map.Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Mar;8(3):192-205. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30422-X. Epub 2020 Jan 29.