Hace unos días se publicó en The Lancet un ensayo clínico que ha tenido como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de los ACOD en comparación con no anticoagular en sobrevivientes de hemorragia intracerebral con fibrilación auricular. Por tanto, se trata de dilucidar, en pacientes de alto riesgo hemorrágico, qué opción terapéutica es la más apropiada, en un duelo titánico entre los 2 criterios de valoración más importante de un medicamento: la seguridad y la eficacia. Pasa y descubre, en esta ocasión, quién gana la partida.
Metodología Ensayo clínico abierto en fase 3 en el que 319 pacientes con FA que habrían sufrido un ictus hemorrágico previo (mediana de edad de 79 años; 35% mujeres) fueron aleatoriamente asignados (se explicita el método de aleatorización) a un grupo tratado con un ACOD (apixabán, dabigatrán, edoxabán o rivaroxabán; posología según ficha técnica) o ninguna anticoagulación. Los criterios de inclusión más relevantes fueron: edad ≥18 años; FA; antecedentes de hemorragia intracerebral espontánea; CHA2DS2-VASc ≥2 en hombres y ≥ 3 en mujeres y puntuación de ≤4 en la escala de Rankin. Los 2 variables de resultado coprimarios fueron el primer ictus isquémico incidente y la primera hemorragia intracerebral recurrente. Evaluación jerarquizada de las variables. Mediana de seguimiento de 1,4 años. Análisis por intención de tratar. Más información en el material complementario.
Resultados Como puede apreciarse, los resultados van en distinta dirección en función de si se considera la eficacia (tasa de nuevos ACV isquémicos) o la seguridad (ACV hemorrágicos recurrentes). Ambos son estadísticamente significativos:
Cálculo de NNT y NNH :
De los datos crudos incluidos en la tabla 2 del original se obtiene -como puede verse- un NNT de 9 (IC95% 6 a 16) para la eficacia y un NNH de 16 (IC95% 10 a 46) para la seguridad. Estos datos no coinciden -aunque son similares en magnitud- con los calculados por los autores a partir de las tasas de eventos por cada 100 pacientes y año. También es destacable que la covariable de ictus hemorrágicos no alcanzó los criterios de no inferioridad prefijados en el protocolo del estudio.
Conclusión de los autores Los ACOD previenen eficazmente los ictus isquémicos en pacientes con FA que ha sobrevivido a una hemorragia intracerebral, pero parte de este beneficio se ve compensado por un riesgo sustancialmente mayor de hemorragia intracerebral recurrente. Para optimizar la prevención del ictus en estos pacientes vulnerables, se necesitan más pruebas de los ensayos en curso y un metanálisis de los datos aleatorizados, así como la evaluación de alternativas médicas o mecánicas más seguras en pacientes seleccionados.
Fuente de financiación Comisión Europea
Comentario El estudio de hoy se trata de dar respuesta a una viejo dilema clínico: qué hacer con aquellos pacientes con una FA y antecedentes de hemorragia intracraneal en los que, por una parte, persiste la necesidad de anticoagular y, por otra, hay un riesgo hemorrágico elevado. Como los ACOD están formalmente contraindicados en caso de hemorragia intracraneal reciente, se podría salvar este match ball pautando una cumarina. Por ello, hubiera sido de gran interés utilizar un antivitamina K como comparador. Pero el estudio no contempla esta posibilidad -algo no sólidamente justificado por los autores- sino que eligió como la opción no hacer nada que, como planteamiento teórico nos parece interesante, pero teniendo en cuenta lo que se juegan los pacientes y existiendo una alternativa segura y eficaz, nos parece un despropósito -que, dicho sea de paso, sesga al alza el resultado de eficacia- por mucho comité ético que haya mediado. Y si no, responde: ¿Habrías participado tú en este ensayo clínico, en caso de cumplir los criterios de inclusión? ¿O habrías preferido pasar por el incordio del acenocumarol, sobre todo, conociendo la evidencia existente? Antes de contestar, ten presente que la covariable referida a los eventos hemorrágicos no cumplió -en la opción no hacer– el criterio de no inferioridad, todo lo cual parece confirmar que partimos de un problema grave en la elección del comparador.
Otra opción, tampoco tenida en cuenta por los investigadores habría sido un ensayo clínico con 3 brazos, para confrontar ACOD, antivitamina K y la opción no hacer. Con los mismos reparos éticos -al menos- habría respondido a más preguntas. Sea como fuere, los resultados sitúan al prescriptor en el filo de la navaja: añadir un ACOD -en las condiciones experimentales ensayadas- beneficia a los pacientes, a cambio de pagar un elevado coste en términos de seguridad. Las limitaciones del ensayo reconocidas por los autores (infrarrepresentación de las mujeres, corta duración del seguimiento, etc) tampoco ayudan a consolidar las conclusiones. El bajo número de eventos registrados, después de modificar el tamaño muestral, tampoco. Ni su (incomprensible) diseño abierto.
Cerramos el círculo señalando a los pacientes que no pueden/deben tomar una cumarina por cualquier circunstancia como los verdaderos destinatarios de las conclusiones de este estudio. No obstante, esta característica no se contempló como criterio de inclusión. De hecho, se aleatorizó al 97,6% de la muestra reclutada.
En fin, una oportunidad perdida y, esta vez, no podemos echarle la culpa a la pérfida industria.
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