jueves, 28 de mayo de 2015

El Blog de Ricardo Ruiz de Adana Pérez. ¿Podemos prevenir el cáncer de ovario?.

El cáncer de ovario es el séptimo más frecuente en las mujeres, siendo la incidencia mayor en los países desarrollados, aumentado esta con la edad; la mayor proporción de los casos se diagnostican en mujeres de 50 a 59 años de edad. Es la principal causa de muerte por cáncer ginecológico en los Estados Unidos, diagnosticándose aproximadamente 22.000 casos cada año, y provocando aproximadamente 15.000 muertes al año. En España la incidencia anual de cáncer de ovarios es de 9,9/100.000 habitantes y la mortalidad anual es de 4,3/100.000 habitantes.

El interés por el cribado, como método de reducción de la mortalidad, aumento con el descubrimiento de marcadores tumorales asociados con tumores malignos de ovario (particularmente el antígeno CA 125) y con la mayor precisión diagnóstica de la ecografía. En la actualidad se continua investigando en el desarrollando de nuevos marcadores tumorales y nuevas estrategias de cribado eficientes.
En este post se analizan las bases para el diagnóstico precoz del cáncer de ovario, los factores de riesgo y las evidencias disponibles sobre la eficiencia de las pruebas de cribado en mujeres de riesgo medio. En otro post se analiza la prevención del Síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario 

BASES PARA EL DIAGNOSTICO PRECOZ DEL CÁNCER DE OVARIO
La supervivencia global a los cinco años de las mujeres con cáncer de ovario es menor del 50%, relacionándose esta con la etapa en que este encuentre el tumor en el momento del diagnóstico; la supervivencia a los cinco años es superior al 90% para la minoría de mujeres en que la enfermedad se encuentra en estadio I, reduciéndose al 75-80% en las mujeres con enfermedad en estadio II y al 25% para aquellas que se diagnostican en estadios III-IV.
Los esfuerzos en el desarrollo de métodos de cribado y estrategias de detección van dirigidas por tanto a incrementar la proporción de casos diagnosticados en estadios iniciales, particularmente en estadio I.

FACTORES DE RIESGO DEL CÁNCER DE OVARIO
La identificación de las mujeres con alto riesgo de cáncer de ovario podrían ayudar a seleccionar aquellas que más se beneficiarían de las estrategias de cribado. Los factores de riesgo identificados son:

Predisposición genética

El factor de riesgo conocido más importante para el desarrollo de cáncer de ovario es una historia familiar, que está presente en el 10-15% de los casos. Ante la presencia de antecedentes familiares de cáncer de ovario es importante diferenciar entre el infrecuente "síndrome de cáncer de ovario familiar" y una "historia familiar de cáncer de ovario".
Historia familiar de cáncer de ovario: Caracteriza a familias con miembros aislados que han tenido cáncer de ovario, pero sin evidencia de un patrón hereditario. Se estima que una historia familiar de cáncer de ovario incrementa la probabilidad de desarrollar cáncer de ovario a lo largo de la vida en un 1,6 -5%. 
Síndrome de cáncer de ovario familiar: Se debe sospechar un síndrome de cáncer de ovario familiar si concurren alguno de los siguientes criterios: cáncer de mama u ovario en persona menor de 35 años, sin historia familiar; cáncer de mama y ovario en la misma persona; cáncer de mama u ovario en, al menos 2 familiares, siempre y cuando uno de ellos sea menor de 50 años; tres o más casos de cáncer de mama u ovario, independientemente de la edad. Representan del 5% al 10% de los casos de cáncer de ovario. Las mujeres con síndrome de cáncer de ovario familiar tienen una probabilidad de desarrollar cáncer de ovario de 25 a 50%. Hay que destacar que, si el tamaño de la familia es pequeño se puede enmascarar la presencia de un trastorno hereditario. Así, la identificación de mujeres síndrome de cáncer de ovario hereditario se ha convertido en un importante reto debido a la disponibilidad de pruebas genéticas.
Estos síndromes hereditarios incluyen:
  • Síndrome de Lynch II: Se asocia con diagnóstico de cáncer de ovario a una edad temprana y el desarrollo de varios tipos de cáncer, particularmente cáncer de colorrectal, mama y endometrio. Las mujeres con síndrome de Lynch tienen un riesgo de padecer cáncer de ovario del 3% al 14% (frente al 1,8% en la población general), además, estas pacientes lo desarrollarán a una edad más temprana que la población general.
  • Síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario: Es el cáncer de ovario hereditario más común. La mayoría de estas familias tienen mutaciones en uno de los genes de susceptibilidad al cáncer de mama, BRCA1 o BRCA2. El riesgo absoluto de desarrollar cáncer de ovario durante su vida asociada con la presencia de una mutación BRCA1 es de 35% a 45%, mientras que es menos para aquellos con mutaciones del gen BRCA2 (15% a 25%).
Algunos expertos sugieren que el umbral para sospechar un cáncer familiar debe ser mas bajo y se deben realizar pruebas genéticas en las mujeres de ascendencia judía asquenazí (que comprende la gran mayoría de las mujeres judías en los Estados Unidos), si hay un familiar de primer o segundo grado con cáncer de mama antes de los 50 años de edad o con cáncer de ovario a cualquier edad.
Es importante señalar, sin embargo, que las mutaciones BRCA pueden no limitarse a las mujeres con una fuerte historia familiar; más de la mitad de las mujeres con mutaciones BRCA1 tienen antecedentes familiares anodinos y la mayoría de las pacientes que tienen una historia familiar sugestiva de un síndrome de cáncer hereditario (antecedentes familiares de la madre de cáncer de mama o de ovario) resultaron negativas a las mutaciones del gen BRCA. 
Edad
La incidencia de cáncer de ovario aumenta con la edad. En las mujeres de 50 a 75 años la incidencia anual es de 50/100.000 habitantes, aproximadamente el doble de la tasa que se encuentra en las mujeres más jóvenes.
Factores reproductivos y endocrinos
Varios factores reproductivos parecen afectar el riesgo de cáncer de ovario. 

  • El riesgo de cáncer de ovario parece disminuir en mujeres con una historia de: Embarazo, uso de anticonceptivos orales, lactancia materna, ligadura de trompas, histerectomía y ooforectomía bilateral en pacientes BRCA1 o BRCA2.
  • El riesgo de cáncer de ovario, por el contrario es mayor en pacientes con una historia de: Infertilidad, endometriosis, terapia hormonal posmenopáusica, tratamientos farmacológicos de la infertilidad, obesidad.
EVIDENCIAS SOBRE LA EFICACIA DEL CRIBADO DEL CÁNCER DE OVARIO
Riesgos y beneficios del cribado
El beneficio potencial del cribado del cáncer de ovario vine determinada por su capacidad para identificarlo en una etapa más localizada y curable, lo que llevaría  a una reducción de la mortalidad. En este sentido, en la actualidad tres grandes ensayos clínicos aleatorizados han sido o están siendo llevados a cabo en Estados Unidos, Reino Unido y Japón, para determinar si el cribado del cáncer de ovario incrementa el diagnóstico precoz y disminuye la mortalidad. El más destacable, en el momento actual, es el estudio PLCO (ensayo clínico para el estudio del cáncer de próstata, pulmón, colon y ovario) cuyos resultados evidencian que en las mujeres que se sometieron a un cribado anual vesus control clínico habitual no hubo diferencias ni en la incidencia, ni en el estadio del cáncer de ovario detectado, ni tampoco en la mortalidad específica por cáncer, ni en la mortalidad general.  
Por otro lado, los riesgos potenciales asociados con el cribado del cáncer de ovario también deben tenerse en cuenta. Habitualmente, un resultado positivo del cribado se sigue de procedimientos invasivos, ya sea laparoscopia o laparotomía, que se asocian con morbimortalidad e importantes costes. En este sentido, el estudio PLCO evidenció que el 15% de las mujeres que se sometieron a cirugía por resultados falsos positivos experimentó una complicación grave relacionada con la cirugía. 
Pruebas de cribado 
Aunque el cáncer de ovario es una causa importante de muerte por cáncer, su incidencia y prevalencia en la población general son relativamente bajas, lo que condiciona que a menos que la prueba o secuencia de pruebas de cribado sea extremadamente especifica, un gran número de mujeres sanas serán sometidas a procedimientos agresivos innecesarios. Así,  se ha estimado que la/s prueba/s empleadas para el cribado del cáncer de ovario deberían tener una especificidad del 99,6% y una sensibilidad de más del 75% para conseguir un valor predictivo positivo del 10% (lo que supondría diez intervenciones quirúrgicas para cada caso de enfermedad maligna diagnosticada) en una población de mujeres posmenopáusicas mayores de 50 años, que están en mayor riesgo (mayor prevalencia de cáncer de ovario) que las mujeres más jóvenes.
Las pruebas de cribado que han sido más estudiadas incluyen la determinación del marcador tumoral CA-125 u otros marcadores serológicos, la ecografía, y las combinaciones de ambas pruebas. 
Marcadores tumorales
Los marcadores tumorales han sido objeto de enorme interés como posibles pruebas de cribado debido a que no son invasiva, se pueden repetir con facilidad y en comparación con los estudios de imagen son relativamente baratas.
Antígeno CA 125: La medición en sangre del antígeno CA 125 es el método bioquímico más estudiado en la detección del cáncer de ovario: 
  • Los valores séricos de CA 125 se elevan en aproximadamente el 50% de las mujeres con enfermedad en estadio temprano y en más del 80 por ciento de las mujeres con cáncer de ovario avanzado.
  • Sin embargo, la especificidad de CA 125 es limitada. Los niveles de CA 125 están elevados en aproximadamente el 1% de las mujeres sanas, aumentan con la edad, fluctúa durante el ciclo menstrual, y varían aún más en relación con el origen étnico y la condición de fumador (menor en las mujeres no blancas y fumadoras). Además, el CA 125 también se incrementa en los siguientes trastornos: Endometriosis, leiomioma uterino, cirrosis, enfermedad inflamatoria pélvica, cánceres de endometrio, mama, pulmón y páncreas, derrame pleural o ascitis de cualquier causa.
Las evidencias disponibles sugieren que las mediciones anuales de CA 125 carecen de especificidad suficiente para su uso en una población de riesgo medio como las mujeres posmenopáusicas. Los resultados del estudio PLCO, (Estudio de Detección de Cáncer de Próstata, Pulmón, Colon, Recto y Ovarios), evidenciaron que el porcentaje de falsos positivos fue del 5% y que de las 3.285 mujeres con resultados falsos positivos en el estudio, 1.080 se sometieron a procedimientos quirúrgicos de seguimiento. Entre estas, 163 mujeres (15%) presentaron por lo menos una complicación grave, mientras que solo 1,6% de las mujeres con resultados positivos tenían en realidad cáncer de ovario.
Otros marcadores tumorales: Otros biomarcadores han sido investigados para la detección temprana de cáncer de ovario y también se están realizando estudios para evaluar combinaciones de biomarcadores complementarios al antígeno CA 125 que podrían ofrecer una mayor sensibilidad y especificidad que el CA 125 solo. Entre estos estudios se incluyen:
  • Proteína epidídimo humana 4 (HE4): Tiene una sensibilidad similar al antígeno CA 125. Sin embargo, este biomarcador,  al menos en los Estados Unidos, solo se recomienda para el seguimiento (recurrencia o progresión) de las mujeres con cáncer de ovario, pero no para el cribado. 
  • Combinaciones de biomarcadores: Un estudio que utilizó  cuatro marcadores (CA 125, HE4, CEA y VCAM-1) evidenció un mayor poder de diagnóstico, con un 86% de sensibilidad y 98% de especificidad, para la detección de cáncer de ovario en estadio temprano. Estos resultados, aunque requieren ser validados, sugieren que las combinaciones de biomarcadores pueden ser más eficaces en un protocolo de cribado multimodal.
Pruebas de imagen
Ecografía pélvica: Tanto la ecografía abdominal como la transvaginal han sido evaluadas como posibles métodos de cribado del cáncer de ovario. La ecografía transvaginal (ETV) permite una mejor visualización de los ovarios (independiente de la constitución corporal) y menor tiempo de exploración. La sensibilidad de la ecografía es en parte dependiente del ecografista y ha oscilado entre el 80 y 100%. También la especificidad de la prueba oscila entre 94-99%.Sin embargo los estudios disponibles no han demostrado la eficacia de este método de cribado.


TAC: Otras pruebas de imagen como la TAC tampoco se han mostrado eficaces 
Cribado multimodal
Tres grandes ensayos clínicos han evaluado la combinación en el cribado de la detección de antígeno CA 125 y la ecografía, ya sea realizado de forma secuencial (ecografía si el CA 125 esta elevado) o al mismo tiempo:
  • En el estudio PLCO, 68.557 mujeres posmenopáusicas (de entre 55 a 74 años) fueron asignados al azar para realizar cribado anual con antígeno CA-125 durante 6 años y ecografía transvaginal anual durante 4 años versus atención sanitaria habitual. No se encontraron diferencias en la incidencia del diagnostico de cáncer de ovario entre el grupo de intervención y el control (Riesgo Relativo [RR] 1,21; intervalo de confianza del 95% [IC], 0,99-1,48), ni en la mortalidad cáncer de ovario (RR  1,18; IC del 95%, 0.82- 1,71). Sin embargo la evaluación diagnóstica tras el hallazgo de resultados falsos positivos se asoció con mayor numero de complicaciones en el grupo de intervención .De 3.285 mujeres con resultados falsos positivos, 1.080 se sometieron a cirugía de seguimiento; de los cuales, 163 mujeres experimentaron al menos 1 complicación grave (15%).  
  • El mayor ensayo aleatorizado en curso se está realizado en el Reino Unido, el estudio UKCTOCS, que asignó al azar a 202.638 mujeres posmenopáusicas de 50 a 74 años a un al grupo de ETV anual, otro grupo de cribado multimodal con antígeno CEA 125 y si este es anormal según un un algoritmo seguido de ETV, y un tercer grupo control. La sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo del cribado multimodal fue del 89,4, 99,8 y 43,3%, respectivamente. Se requirieron pruebas adicionales en un 8,7% de las participantes en el grupo de cribado multimodal, incluida cirugía en un 0,2% de los casos. La especificidad fue significativamente mayor con cribado multimodal que con la  ETV. Los datos de mortalidad de este estudio se conocerán en 2015.
  • Otro ensayo controlado aleatorio con 83.000 mujeres posmenopáusicas se está realizando en Japón, comparándose el cribado anual mediante ecografía pélvica y antígeno CA 125 versus atención sanitaria habitual. No hubo diferencia significativa en los casos detectados de cáncer de ovario, con una media de seguimiento de 9,2 años, entre las pacientes sometidas a cribado (27 casos) y el grupo control (32 casos). Se encontró una ligera diferencia no estadísticamente significativa en el porcentaje de canceres de ovario detectados en estadio temprano en el grupo de cribado. Se realizaron treinta y tres cirugías para detectar cada caso de cáncer de ovario. Los datos de mortalidad no están disponibles aun.
En resumen, los dos estudios en curso y un ensayo aleatorio finalizado que evalúan el cribado mediante antígeno CA 125 y ecografía muestran unos resultados preliminares algo divergentes. Aunque los resultados iniciales del cribado multimodal en el estudio UKCTOCS parecen prometedores, hay que esperar a conocer los resultados sobre el efecto del cribado sobre la mortalidad.

 CONCLUSIONES
El cáncer de ovario es la principal causa de muerte por cáncer ginecológico en los países desarrollados, y aunque la supervivencia ha mejorado mucho si el diagnóstico se realiza en las  primeras etapas de la enfermedad, la mayoría de los cánceres ya han diseminado en el momento del diagnóstico.
El antígeno CA 125 es el marcador tumoral más estudiado para el cribado de cáncer de ovario, mostrándose elevado en un 50-90% de las mujeres con cáncer de ovario en etapa inicial, pero también puede encontrase elevado en muchas otras enfermedades.
La ecografía transvaginal, cuando se utiliza como único método de cribado no se ha mostrado eficaz, puede ser más eficaz cuando se utiliza como parte de un programa de cribado multimodal, en combinacion con antígeno CA 125. Sin embargo, el valor predictivo positivo para la detección multimodal en grupos de medio y alto riesgo sigue siendo bajo.
Ni el Preventive Services Task Force, ni el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG), ni la Sociedad de Oncólogos Ginecológicos (SGO), recomiendan el cribado del cáncer de ovario, mediante antígeno CA-125 y ecografía, en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas sin antecedentes familiares de cáncer de ovario, ya que se obtiene una tasa inaceptablemente alta de resultados falsos positivos (con la morbilidad y los costes que esto acarrea). 
En las mujeres con antecedentes familiares, pero sin evidencia de un patrón de alto riesgo, tampoco hay evidencia para apoyar el cribado en este grupo. Deben ser informadas acerca de su riesgo individual (teniendo en cuenta la edad, la paridad, y la historia del uso de la píldora anticonceptiva oral), de la limitada evidencia de la efectividad del cribado, y sobre los posibles efectos adversos del cribado. 
A las mujeres con sospecha de síndrome de cáncer de ovario hereditario se les debe dar consejo genético y estudio de las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2, y en caso de que presenten tal mutación, deberán ser asesoradas por un clínico especializado en el área. El protocolo de cribado óptimo y la frecuencia de su realización no se ha determinado. A falta de ensayos aleatorios, el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) y la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) recomiendan el cribado de mujeres con mutaciones BRCA, comenzando a la edad de 30 a 35 años o de 5 a 10 años antes del diagnóstico más temprano en un miembro de la familia, utilizando una combinación antígeno CA 125 y ecografía transvaginal cada 6 a 12 meses. Si bien esto puede ser una opción razonable, la mayoría de los expertos también recomiendan como medidas preventivas el uso de anticonceptivos orales y la  salpingo-ooforectomía bilateral a partir de los 35 a 40  años o después de tener hijos.
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