La gota: ¿una enfemedad de reyes y papas? ¿una enfermedad de moda? Actualización breve en el tratamiento farmacológico de la hiperuricemia

La gota o podagra es una de las patologías más antiguas que se conocen (del griego podos: pie, y agros: atacar). En los papiros de Ebers ya se describían las artritis del primer dedo del pie. En las momias se han encontrado restos de urato en los tofos y en los cálculos renales. ¿Debían conocer Hipócrates, Celso y Galeno el colchicum autumnale?. Se ha considerado una enfermedad de reyes y papas, pero el motivo principal de esta entrada no es histórico. Intentaremos realizar una actualización sobre los nuevos tratamientos para el tratamiento de la hiperuricemia y de la gota que parecen haber resurgido esta enfermedad. 

Antes de empezar recordemos brevemente la entidad. 

El ácido úrico es el resultado final del catabolismo de las purinas, que se realiza en tejidos que contienen xantina oxidasa, fundamentalmente en el hígado y en el intestino delgado. La hiperuricemia se define como la concentración plasmática de urato mayor de 7 mg/dl en hombres y mayor de 6mg/dL en mujeres, y sólo un porcentaje reducido de individuos con hiperuricemia padecen gota, manifestación clínica producida por el depósito de cristales de urato monosódico en cavidad articular. 

Los niveles séricos de ácido úrico aumentan por dos posibles mecanismos: el aumento de la síntesis(como por ejemplo el mieloma múltiple, las enfermedades mieloproliferativas y linfoproliferativas, la anemia hemolítica, la psoriasis severa, la enfermedad de Paget, otros tumores, etc.) y la disminución de la excreción renal, que es el mecanismo más común (90%), y que puede deberse a disminución de la filtración renal de urato como en la enfermedad renal crónica, a un aumento de absorción de uratos como el uso de diuréticos tiazídicos, la disminución de la secreción de urato como en la cetosis diabética o malnutrición; y  causas farmacológicas (diuréticos de asa, AAS,  etambutol y la ciclosporina, intoxicación por plomo, etc.). La ingesta de alcohol, independientemente de la disminución de la excreción renal de ácido úrico que provoca incrementa la uricemia al acelerar el catabolismo del ATP.

La artritis por microcristales suele ser la manifestación clínica habitual. La hiperuricemia asintomática, la artritis gotosa aguda, la gota intercrítica y la artritis gotosa crónica (tofos) son las fases características del depósito de en las articulaciones si no se recibe tratamiento. Otras manifestaciones son la nefrolitiasis por ácido úrico, la nefropatía gotosa, la nefropatía aguda por ácido úrico. 

En el caso de nuestro paciente, la probable hiperuricemia no tratada durante años, con el tiempo ha desarrollado una poliartritis de grandes y pequeñas articulaciones con aparición nódulos o tofos (agregados de cristales de urato monosódico rodeados por una reacción granulomatosa) en codos y manos. 

Consideraciones en el tratamiento farmacológico de la hiperuricemia

En la actualidad,  dado que sólo una minoría de los pacientes con hiperuricemia presentarán gota, no se recomienda realizar determinaciones rutinarias de los niveles séricos de ácido úrico, ni tampoco tratar con fármacos a los pacientes con hiperuricemia asintomática  a excepción de la prevención del desarrollo de la nefropatía aguda por ácido úrico, mediante una profilaxis con alopurinol  en pacientes que reciben tratamiento para neoplasias malignas, y los que, además de una concentración de urato elevada (superior a 0,8 mmol/L), también presentan una elevada excreción renal de urato (para prevenir la formación de litiasis renal).

La colchicina, los AINEs, incluso en ocasiones especiales los glucocorticoides intraarticulares son las opciones farmacológicas en los casos de la artritis gotosa aguda.

En caso de de la hiperuricemia de todos los pacientes con artritis aguda recidivante, los que han presentado artritis gotosa y nefrolitiasis, y los que presentan artropatía crónica tofácea se aconseja el tratamiento farmacológico. Hay que recordar que el tratamiento con estos fármacos no debe iniciarse nunca durante la fase aguda de la artritis, sino aproximadamente 2-3 semanas después de que ésta se haya resuelto y que de forma concomitante se debe realizar profilaxis colchicina o un antiinflamatorio (AINE) para evitar un ataque de gota (habitualmente durante unos 6 meses o incluso de 9 a 12 meses en casos de gota tofácea). 

El alopurinol, un fármaco antihiperuricémico de uso desde 1964 y que inhibe la síntesis de ácido úrico (inhibe la xantina oxidasa) ha sido el fármaco de elección en estos pacientes hasta hace poco. No se une a proteínas plasmáticas y la excreción es principalmente renal. Se utiliza vía oral a dosis iniciales de 100mg/día y ajustando según los niveles de urato en sangre alcanzado y por función renal. En las hiperuricemias graves, si la función renal lo permite, puede utilizarse a dosis de 700-900mg/día en 2 tomas.

alopurinol es un profármaco de estructura purínica cuyo principal 

metabolito activo, oxipurinol, inhibe la isoforma reducida 

de la enzima xantina oxidasa (XO) 

Los efectos adversos más frecuentes del alopurinol son diarreas, alteraciones cutáneas, cefalea y alteraciones hemáticas. El riesgo de presentar reacciones de hipersensibilidad es bajo y son más frecuentes en pacientes con alteración de la función renal. Puede interaccionar con medicamentos como antiácidos, anticoagulantes orales, azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida, didanosina, diuréticos tiazídicos y de ASA, IECA, mercaptopurina, teofilinas, etc. En el caso del uso concomitantes de alopurinol y diuréticos tiazídicos-ASA pueden aumentar la toxicidad por alopurinol y riesgo de presentar exantema. Asimismo el uso concomitante de alopurinol e IECA tiene más riesgos de hipersensibilidad y en síndrome de Stevens-Johnson por lo que algunos autores proponen evitar el uso concomitante de alopurinol con los fármacos descritos , sobretodo pacientes con insuficiencia renal.

El único fármaco uricosúrico disponible en España es la benzbromarona que por su riesgo de hepatotoxicidad en el año 2004 la AEMPS restringió su uso en pacientes con hiperuricemia que no respondieran o no tolerasen el alopurinol o en pacientes trasplantados renales (en la actualidad es catalogada como uso hospitalario).

La rasburicasa, fármaco uricolítico de uso endovenoso se utiliza hospitalariamente como  profilaxis de la hiperuricemia inducida por quimioterápicos en pacientes pediátricos y en adultos. 

La EMA y la FDA (Food and Drug Administration) en 2008 aprobó un nuevo fármaco, Febuxostat, disponible para su prescripción en España desde 2011. La indicación terapéutica según su ficha técnica es la hiperuricemia crónica en situaciones en las que ya se ha producido depósito de urato (incluyendo los antecedentes o la presencia de tofos y/o artritis gotosa).

Es un medicamento de estructura no purínica, que inhibe de forma potente y selectiva (no inhibe otras enzimas del metabolismo de las purinas o las pirimidinas) ambas isoformas (oxidada y reducida) de la XO, induciendo una intensa reducción de la uricemia de forma dependiente de la dosis en el rango de dosis aprobadas, que en la UE son 80 y 120 mg/día.

Se absorbe rápidamente, la unión con proteínas plasmáticas es aproximadamente del 99,2% (principalmente con albúmina). Se metaboliza por la vía del citocromo P450, y se elimina en heces (45%) y orina (49%). Al iniciar el tratamiento con febuxostat, se recomienda la profilaxis de las crisis gotosas con un AINE o colchicina durante 6 meses como mínimo. En caso de crisis aguda de gota, el tratamiento con febuxostat no debe iniciarse hasta que dicha crisis se haya resuelto por completo. Si se produce una crisis gotosa durante el tratamiento con febuxostat, éste no debe interrumpirse.

Estudios de eficacia clínica con Febuxostat

Los datos disponibles sobre eficacia los obtenemos de momento algunos ensayos clínicos (su eficacia y seguridad se han evaluado frente a placebo y alopurinol en tres ECA de corta duración y dos ECA
de extensión y abiertos) en los que febuxostat fue significativamente más eficaz que alopurinol pero en gran parte no se alcanzaron el objetivo del estudio (niveles séricos de ácido úrico <6 mg/dl (360 μmol/l)), no se comparó con dosis máximas permitida de alopurinol y  demostraron una reducción significativa en las variables destinadas a valorar el beneficio clínico (reducción número de tofos, crisis gotosas).

Estos estudios se realizaron previa profilaxis de de la crisis gotosa con naproxeno (250 mg/12h) o colchicina (0,6 mg/d) durante las primeras 8 o 9 semanas de tratamiento. La variable principal en todos fue el porcentaje de pacientes que alcanzaban niveles plasmáticos de ácido úrico <6 mg/dL. Se excluyeron pacientes con ERC estadio grave.    

ENSAYO FACT (Febuxostat Versus Allopurinol Control Trial in Subjects With Gout)

Se compararon dos dosis diferentes de febuxostat (F: 80, 120 mg) con una dosis fija de 300 mg de alopurinol (es la dosis habitualmente utilizada pero hay que recordar que se puede llegar hasta una dosis de 800- 900mg al día repartido en 2 tomas si no existe insuficiencia renal).  La tasa de abandonos: los que recibieron febuxostat (34-39% por ataques de gota o efectos adversos), que los tratados con alopurinol (26%) registrándose un 0,8% de mortalidad asociada a febuxostat, siendo nula en el grupo con alopurinol. Duración del estudio: 52 semanas.

ENSAYO  APEX

Comparó tres dosis diferentes de febuxostat (F: 80, 120 y 240 mg que es el doble de la dosis alta recomendada) con alopurinol  300 mg y placebo. Entre el 26-36% de los pacientes que recibieron febuxostat abandonaron el estudio por ataques de gota o efectos adversos, mientras que se retiraron el 2% de los tratados con alopurinol. Duración del estudio 28 semanas.

ENSAYO CONFIRM

Con tres grupos de tratamiento que comparaban febuxostat 40 mg/día y 80 mg/día con alopurinol 300 mg/día (o 200 mg/día en caso de insuficiencia renal leve-moderada), durante 6 meses.

En el Febuxostat Open-label Clinical Trial of Urate-Lowering Efficacy and Safety (FOCUS)  con 116 pacientes que recibieron febuxostat (dosis ajustadas entre 40 y 120 mg/día, aunque la mayoría de los pacientes recibieron dosis de 80 mg/ día). A los 5 años de seguimiento, sólo la mitad (58 pacientes) continuaron el estudio, el 22% abandonaron ya que presentaron efectos adversos. El 93% de los pacientes que continuaron el estudio, presentaban concentraciones plasmáticas de ácido úrico superiores a 6 mg/dl.

Seguridad del Febuxostat

Los efectos adversos  del febuxostat incluyen  las  crisis agudas de gota, la diarrea, la cefalea, el dolor abdominal y alteraciones de las enzimas hepáticas y alteraciones cardiovasculares (que están siendo investigadas). 

En la ficha técnica del medicamento no se aconseja utilizar en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica o insuficiencia cardiaca congestiva (la incidencia de efectos adversos cardiovasculares descritos como combinación de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal y parada cardíaca no mortal) en los ensayos pivotales, fue del 0,8% con febuxostat 80 mg, 1% con febuxostat 120 mg y 0,2% con alopurinol a corto plazo. En los ensayos abiertos de más larga duración, la

incidencia de efectos adversos cardiovasculares fue del 2,2% con febuxostat 80 mg, 1,7% con febuxostat

120 mg y 0,56% con alopurinol)., ni en pacientes con producción de urato muy incrementada. 

Recomiendan realizar pruebas de función hepática y tiroideas antes y durante el uso del fármaco. En los estudios de seguridad se observaron anomalías leves en las pruebas de función hepática en pacientes tratados con febuxostat (5,0%). La tasa fue similar con alopurinol (4,2%). A largo plazo de los estudios abiertos se ha observado aumento de valores de TSH (>5,5 μUI/ml), tanto en pacientes tratados con febuxostat (5,5%) como con alopurinol (5,8%). 

En cuanto a enfermedad renal crónica leve-moderada no requiere ajuste de dosis y en grave se utilizarían 80mg al día.

Interacciones farmacológicas: Mercaptopurina/azatioprina: no se recomienda su uso concomitante.

Conclusiones

Alopurinol sigue siendo el tratamiento de elección en la hiperuricemia sintomática y febuxostat es fármaco de segunda línea  (a lo mejor su lugar en la terapéutica sería en aquellos casos en los que no se puede utilizar el alopurinol o existe bien existe gota refractaria con su tratamiento).

En los estudios disponibles en la actualidad, febuxostat ha conseguido una mayor proporción de pacientes
con niveles de ácido úrico <6 mg/dl comparado con alopurinol  aunque se desconoce con exactitud si dichas
reducciones se asocian a una disminución de los síntomas. 

Existe incertidumbre sobre la seguridad cardiovascular y hepática del febuxostat.

Del Blog Trencadors docent