RESUMEN
En este post se hace una revisión de la actitud a seguir en la valoración de los pacientes adultos diagnosticados de enfermedad tromboembólica venosa (ETV), con especial énfasis en las características clínicas y las indicaciones para realizar pruebas dirigidas a la identificación de trombofilia adquirida o hereditaria.
INTRODUCCIÓN
Las presentaciones más comunes de la ETV son la trombosis venosa profunda (TVP) de los miembros inferiores (MMII) y el tromboembólismo pulmonar (TEP). Un factor de riesgo de ETV, ya sea hereditario o adquirido, se puede identificar en aproximadamente el 80% de los pacientes. Además, a menudo hay más de un factor de riesgo asociado, así por ejemplo, el 50% de los pacientes con ETV por trombofilia hereditaria se asocian con un factor de riesgo adquiridos (por ejemplo, cirugía, embarazo, anticonceptivos orales). Además, algunos pacientes tienen más de una forma de trombofilia hereditaria y tienen mayor riesgo de trombosis. En la tabla 1 se enumeran las causas de trombofilia mas frecuentes.
Tabla 1.-: Causas de trombofilia
Condición
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Prevalencia (%)*
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Síndrome antifosfolípido
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25
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Resistencia a la proteína C activada
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20-30
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Aumento en el nivel de factor VIII:C
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20
|
Enfermedades malignas
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15
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Mutación G20210A de la protrombina
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8
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Hiperhomocisteinemia
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5-10
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Deficiencia de proteína C
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3-5
|
Deficiencia de proteína S
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3-5
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Deficiencia de antitrombina
|
2
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Disfibrinogenemia
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<1
|
Deficiencia de tPA
|
<1
|
Aumento de PAI-1
|
<1
|
* Pacientes seleccionados en primer episodio
DIAGNÓSTICO
- La primera etapa consiste en la realización de una adecuada historia clínica y exploración física junto con la realización de pruebas de laboratorio de rutina para diagnosticar la ETV, su gravedad, y para determinar si algunas de las causas de hipercoagulabilidad adquirida están presentes.
- El segundo paso será decidir si realizar pruebas de laboratorio mas especificas para detectar la presencia de trombofilia hereditaria o adquirida. La selección de pacientes, la elección de las pruebas a realizar y su calendario son cuestiones importantes a tener en cuenta, y se analizan en las secciones siguientes.
La información completa sobre los antecedentes de la ETV es importante. En la tabla 2 y 3 se recogen las principales enfermedades hereditarias y adquiridas que se asocian a la ETV.
Tabla 2.- Causas adquiridas de enfermedad tromboembólica venosa.
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Tabla 3.- Caudas hereditarias de enfermedad trombotica venosa
o Disfibrinogenemia.
o Trastornos
generación plasminógeno.
o Deficiencia
del Factor XII.
|
Una historia completa debe incluir la edad de inicio, la ubicación,
gravedad, antecedentes de trombosis previas, y los resultados de los
estudios diagnósticos objetivos que documentan los episodios
trombóticos. Los antecedentes familiares son particularmente
importantes, ya que una historia bien documentada de trombosis venosa en
uno o más familiares de primer grado sugiere fuertemente la presencia
de un trastorno trombótico hereditario.
La anamnesis debe recoger antecedentes de procedimientos quirúrgicos,
traumatismos, embarazo, insuficiencia cardíaca, inmovilización,
enfermedades del colágeno, enfermedades mieloproliferativas, enfermedad
aterosclerótica, síndrome nefrótico, enfermedad inflamatoria intestinal y
la utilización de fármacos (por ejemplo, hidralazina, procainamida,
fenotiazinas, etc.). (Tabla 1). También la anamnesis debe incluir los
antecedentes de cáncer, ya que la trombosis recurrente a pesar del
tratamiento con anticoagulantes orales es común en los pacientes con una
neoplasia oculta o cáncer activo, y presencia de síntomas que pueden
sugerir una neoplasia subyacente, como astenia, anorexia, pérdida de
peso, dolor, hematoquecia, hemoptisis, hematuria, etc.
En las mujeres se debe indagar sobre el uso de anticonceptivos orales o
terapia hormonal sustitutoria, así como su historia obstétrica. La
presencia de abortos de repetición sugiere la posible presencia de
anticuerpos antifosfolípido (SAF) y la historia de abortos en segundo o
tercer trimestre también sugiere la presencia de trombofilia
hereditaria.
Exploración física.
En el examen físico general se debe prestar especial atención a los
MMII, en busca de signos de trombosis venosa superficial o profunda, a
la auscultación cardiopulmonar (signos de insuficiencia cardiaca o TEP),
a la presencia de hepatoesplenomegala o masas abdominales y al examen
de la piel (necrosis de la piel, livedo reticularis, etc.).
Los signos físicos de trombosis venosa suelen ser muy poco fiables.
Puede haber dolor y aumento de sensibilidad en el muslo a lo largo del
curso de las venas principales. El aumento de sensibilidad a la
palpación profunda de los músculos de la pantorrilla es sugerente, pero
no diagnóstica. El signo de Homans también es poco fiable. La
descripción original se basa en "una mayor resistencia a la flexión
dorsal del pie" sin molestias o dolor asociado (a pesar de la
perpetuación errónea de este último síntoma como parte de signo de
Homans en los libros de texto). También existe la creencia errónea de
que la exploración del signo de Homans es peligrosa basada en un solo
caso de tromboembolismo pulmonar por presión de la pantorrilla durante
un examen con doppler.
Otros signos y síntomas locales como el edema, el dolor y el calor
tienen sensibilidad y especificidad variable, para la TVP confirmada
por pruebas específicas.
Se puede obtener la probabilidad pretest para la presencia de TVP
utilizando algunos de estos signos y síntomas mediante la puntuación de
Wells (Tabla 4).
Tabla 4.- Probabilidad de TVP mediante la puntuación de Wells.
Característica clínica
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Puntos
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Cáncer activo (tratamiento dentro de los 6 meses, o en tratamiento paliativo).
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1
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Parálisis, paresia, o inmovilización de miembros inferiores.
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1
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Postración en cama por más de 3 días por una cirugía (dentro de las 4 semanas).
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1
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Sensibilidad localizada a lo largo de la distribución de las venas profundas.
|
1
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Hinchazón completa del miembro.
|
1
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Hinchazón unilateral de la pantorrilla mayor de 3 cm (debajo de la tuberosidad tibial).
|
1
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Edema con fóvea en la extremidad sintomatica.
|
1
|
Venas superficiales colaterales no varicosas.
|
1
|
Diagnóstico alternativo tan o más probable que TVP.
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-2
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Puntuación total
|
TVP = trombosis venosa profunda. Interpretación de la puntuación de
riesgo (probabilidad de TVP): >/=3 puntos: riesgo elevado (75%); 1 a 2
puntos: riesgo moderado (17%); <1 punto: riesgo bajo (3%).
El examen físico también puede revelar signos de trombosis de la vena
hepática (síndrome de Budd-Chiari), tales como ascitis y hepatomegalia, o
edema debido al síndrome nefrótico. El estado de hipercoagulabilidad
asociado con el síndrome nefrótico puede manifestarse como trombosis de
la vena renal, una complicación que suele ser asintomática a menos que
se asocie con embolia pulmonar.
Al igual que ocurre en la TVP, el diagnóstico de certeza del TEP precisa
de exploraciones complementarias, ya que las manifestaciones clínicas
son frecuentes pero muy poco específicas. Los signos y síntomas más
frecuentes son disnea, dolor pleurítico y taquipnea. Otras posibles
manifestaciones son síncope, hipotensión brusca, taquicardia,
insuficiencia cardíaca congestiva, exacerbación de una EPOC, fiebre,
etc. También Wells et al elaboraron un modelo sencillo de predicción
clínica basado en la historia clínica y la exploración física (Tabla 5).
Tabla 5.- Probabilidad de TVP mediante la puntuación de Wells.
Característica clínica
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Puntos
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TEP o TVP previos
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1,5
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Frecuencia cardiaca mayor de 100 l/min.
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1,5
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Cirugía o inmovilización recientes
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1,5
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Signos clínicos de TVP
|
3
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Diagnóstico alternativo menos probable que TEP
|
3
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Hemoptisis
|
1
|
Cáncer
|
1
|
TEP o TVP previos
|
1,5
|
Puntuación total
| |
Probabilidad:
Alta (probabilidad de TEP: 78,4%)
Intermedia (probabilidad de TEP: 27,8%)
Baja (probabilidad de TEP: 3,4%)
|
Puntuación
6
2-6
<2
|
Pruebas de laboratorio.
La evaluación inicial de laboratorio en pacientes con ETV deben incluir
un hemograma completo, pruebas de coagulación y bioquímica sérica
incluyendo pruebas hepáticas, pruebas de función renal, LDH, estudio de
coagulación (tiempo de Protrombina (TP), tiempo de tromboplastina
parcial activada (TTPA), tiempo de trombina (TT), fibrinógeno), dimero
D, análisis de orina y gasometría arterial.
- Las elevaciones en el hematocrito o recuento de plaquetas, especialmente en pacientes con esplenomegalia, sugerirán un síndrome mieloproliferativos (por ejemplo, policitemia vera, trombocitemia esencial). Estos trastornos predisponen a los pacientes a eventos trombóticos venosos y arteriales, en particular cuando la poliglobulia y la trombocitosis no están controladas por el tratamiento. La presencia de esplenomegalia inexplicable con un hematocrito normal también se debe llevar a sospechar un diagnóstico de la policitemia vera (policitemia clínicamente inaparente oculta o debido a un volumen de plasma elevada en presencia de una masa de células rojas elevada).
- Policitemia secundaria o trombocitosis secundaria (reactivas) también pueden sugerir una neoplasia oculta subyacente que puede ser el factor que predispone a la trombosis.
- La anemia, leucopenia y trombocitopenia a menudo se encuentran en la hemoglobinuria paroxística nocturna, un trastorno hematológico raro caracterizado por la hemólisis intravascular crónica y asociada aa complicaciones trombóticas. Estas se producen casi exclusivamente en la red venosa abdominal, incluyendo las venas mesentérica, hepática, portal, esplénica y renales, y la circulación venosa cerebral.
- El desarrollo de trombosis y la presencia de trombocitopenia concurrente con el tratamiento con heparina debe hacernos considerar el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina, un trastorno que tiene secuelas trombótica en una proporción significativa de los casos
- Una prolongación inexplicable del tiempo de tromboplastina parcial activada, que no corrige con una dilución de plasma normal 1: 1, es sugestiva de síndrome antifosfolípido.
- El examen del frotis de sangre puede ser diagnóstico bajo algunas circunstancias. Si el frotis de sangre muestra fragmentación de glóbulos rojos o esquistocitos, el diagnóstico diferencial incluye la coagulación intravascular diseminada (CID), el síndrome hemolítico-urémico y la púrpura trombótica trombocitopénica). Aunque el sangrado es el problema más común de coagulación en la CID, los pacientes con tumores malignos pueden tener una CID de bajo grado y desarrollan trombosis venosa o arterial. Otro dato útil en el frotis de sangre es la presencia de una reacción leucoeritroblástica, con glóbulos rojos nucleados y leucocitos inmaduros. Estos hallazgos sugieren la posibilidad de afectación de la médula ósea por infiltración tumoral.
- Estudio de coagulación: El tiempo de trombina permite la identificación de la disfibrinogenemia y la contaminación con heparina. El tiempo de protrombina es útil en la identificación de valores bajos de proteína C y y proteína S. El tiempo de tromboplastina parcial activada identifica la presencia de anticoagulante lúpico aunque no es específico. El dímero D es un marcador de hipercoagulabilidad muy sensible pero poco especifico. Al ser un producto de la degradación de la fibrina, se halla en la circulación sanguínea tras la lisis de la misma. Un resultado negativo del dímero-D en pacientes con bajo riesgo de ETV permite descartar la trombosis sin necesidad de recurrir a otras técnicas.
- Sistemático de orina: la presencia de proteinuria orientara hacia un síndrome nefrotico.
- Gasometría: Es frecuente la presencia de hipoxemia, y más aún la existencia de un gradiente alveolo-arterial aumentado, aunque puede ser normal en pacientes jóvenes sin patología de base.
La evaluación inicial del paciente con ETV debe incluir un
ecografía-dopler de MMII, Rx tórax, ECG, gasometria. Otras pruebas que
se utilizan son la angiografía torácica por tomografía computarizada
(angioTC) multidetector y la gammagrafía pulmonar de
ventilación-perfusión (V/Q)
- Ecografía-Doppler: Es la prueba de elección para el diagnóstico de TVP sintomática proximal de extremidades inferiores. Tiene una sensibilidad alta (94-99%) y una especificidad de 89-96% comparadas con el patrón oro, que es la flebografía. La sensibilidad y la especificidad son más bajas en las TVP asintomáticas, tanto en el muslo como en la parte inferior de la rodilla. El valor predictivo negativo de un ecografía-doppler normal para excluir TVP en un paciente sintomático es alto. Sin embargo, ante una alta sospecha clínica, una ecografía-doppler normal no excluye el diagnóstico, motivo por el que se debe repetir la exploración ecográfica en un período de tres a siete días. Está indicado realizar ecografía doppler con técnica de compresión en los casos de probabilidad moderada-alta y en los casos de probabilidad baja con dímero D elevado.
- Flebografía: Se considera el patrón oro para el diagnóstico de la TVP; permite distinguir entre trombos nuevos y antiguos. Se realiza en casos muy seleccionados por sus inconvenientes: precisa el uso de contraste, es costosa, incómoda para el paciente y tiene el riesgo de trombosis secundaria.
- RX de tórax: Las alteraciones que pueden aparecer son inespecíficas, aunque frecuentemente es anormal (signos sugestivos: oligohemia focal, joroba de Humpton. signos inespecificos: atelectasia, derrame pleural, etc.).
- ECG: Las alteraciones electrocardiográficas (cambios en la onda T, alteraciones del segmento ST, desviación del eje derecha, etc.) son muy inespecíficas, al igual que las alteraciones radiológicas.
- Ecocardiograma: Aunque puede resultar útil demostrando un fallo cardíaco derecho, no se disponen de estudios que lo recomienden como una de las pruebas importantes en el diagnóstico del TEP.
- Gammagrafía V/Q: se ha considerado la principal prueba diagnóstica en el TEP agudo, ya que es una técnica no invasora que permite además valorar la respuesta al tratamiento. No obstante, proporciona el diagnóstico sólo en una minoría de casos.
- Angiografía torácica por tomografía computarizada multidetector: En el momento actual la angioTC multidetector es la prueba de imagen de elección para el diagnóstico de la TEP.
- Otras técnicas que se utilizan son la angiorresonancia pulmonar y la arteriografía pulmonar, técnica de referencia en el diagnóstico de EP, aunque es innecesaria si la gammagrafía de V/Q es concluyente ya que es una técnica invasora, de coste elevado, y con posibilidad de complicaciones, fundamentalmente el fracaso renal y las hemorragias.
ESTUDIO DE LA TROMBOFILIA HEREDITARIA O ADQUIRIDA.
Las condiciones que deben hacernos sospechar una trombofilia hereditaria
se muestran en la Tabla 6, estando indicado en estos casos ampliar el
estudio para descartar una trombofilia hereditaria o adquirida.
Tabla 6.- Factores asociados a trombofilia hereditaria.
· TVP o TEP en menores de 45 años.
· ETV recurrente.
· Historia familiar de primer grado de TV/TEP antes de los 45 años.
· TV de localización inusual: cerebral, axilar, mesentérica.
· Trombosis arterial en menores de 30 años.
· Pérdidas fetales, retraso crecimiento intrauterino (CIR), preclamsia y abruptio placentae.
· Accidente vascular cerebral o infarto agudo de miocardio en paciente joven sin otros factores de riesgo.
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TV: Trombosis venosa TEP: embolia pulmonar
Los defectos hereditarios más importantes que deben investigarse se
enumeran en la Tabla 7. El perfil tiene que comenzar con la
determinación de la Resistencia a la Proteína C activada (RPCa), seguido
de determinación funcional de Antitrombina III, Proteína C, Proteína S,
y el estudio de la mutación del gen 20210 de la protrombina. Debe
hacerse notar que el riesgo de arteriosclerosis y trombosis arterial
inducido por la hiperhomocisteinemia es mayor que el riesgo de TV y TEP.
Además, los defectos del plasminógeno y la disfibrinogenemia son de muy
escasa frecuencia en la población, por lo que no se investigan
rutinariamente.
Tabla 7.- Defectos hereditarios más importantes causantes de trombofilia
Frecuentes
–Factor V Leiden (Resistencia a la proteína C Activada)
–Mutación G20210A del gen de la protrombina
Raras
–Deficiencia de antitrombina III
–Deficiencia de proteína C
–Deficiencia de proteína S
Muy Raras
–Hiperomocistinemia.
–Disfibrinogenemia.
–Plasminogeno.
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Pruebas para el estudio de trombofilia hereditaria
Las pruebas recomendadas para el estudio de potencial trombofilia hereditaria incluyen:
- Resistencia a proteína C activada (PCA): Estudio que mide la prolongación del TTPA por la PCA. Este efecto refleja la capacidad de PCA de inactivar al Factor V activado. Un efecto insuficiente generalmente traduce la presencia de factor V Leiden, mutación R506G del factor V que bloquea la acción de PCA.
- Antitrombina III: Se puede medir concentración y función.
- Proteína C: Se puede medir concentración y función.
- Proteína S: Se puede medir su concentración libre y total (libre + unida a proteína ligante de C4b). Es preferible la medición de proteína S libre, pues ésta es el cofactor de la proteína C4b, y la que determina el riesgo.
- Factor V Leiden: Detecta dicha mutación por reacción de polimerasa en cadena (PCR).
- Mutación G20210A del gen de la protrombina: Se detecta por PCR.
- Homocisteína plasmática en ayunas: En algunas condiciones hereditarias se determina hiperhomocisteinemia, condición asociada a trombosis arterial y venosa. La más frecuente es la mutación C677T del gen de la metileno-tetrahidro folato reductasa (MTHFR), que reduce la disponibilidad de metil-tetrahidrofólico para la remetilación de la homocisteína.
- Mutación C677T de MTHFR: Se determina por PCR.
- También se puede evaluar disfibrinogenemia y medir concentración y función del plasminógeno, ambas condiciones ocasionalmente relacionadas con trombosis.
Las pruebas recomendadas para el estudio de trombofilia adquirida son:
- Anticoagulante lúpico: a pesar de su nombre, originado en pruebas in vitro, su presencia se asocia a aumento de riesgo de trombosis arterial y venosa.
- Anticuerpos anticardiolipina o anti-beta2 glicoproteína I: complementan o son alternativos a la presencia del anticoagulante lúpico.
- Homocisteína plasmática: su aumento traduce frecuentemente deficiencias adquiridas de folato, vitaminas B12 y B6, insuficiencia renal y otras condiciones.
- Otras pruebas para el diagnóstico de enfermedades asociadas a hipercoagulabilidad incluyen la confirmación de embarazo, folato, B12 y B6 sérico. En cuanto al cribado de cáncer oculto, la realización sistemática de exploraciones complejas, como por ejemplo TAC toraco abdominal, marcadores tumorales, etc., para la búsqueda de una neoplasia ante una TVP idiopatica, permite diagnosticar algunos casos de neoplasias ocultas, sin embargo, no se ha demostrado que con esta sistemática se mejora la supervivencia, y por el contrario provoca mayores molestias físicas y psicológicas, más gasto, más posibilidad de reacciones adversas, etc. Por el momento las evidencias disponibles aconsejan en los pacientes con ETV idiopatica la búsqueda de neoplasia oculta mediante la anamnesis rigurosa, exploración física completa, analítica general y estudio radiológico básico, indicando el resto de exploraciones más complejas según sospecha clínica.
Aspectos prácticos en el diagnóstico de laboratorio de la trombofilia
Las pruebas diagnósticas de la trombofilia son de alto coste, por lo que
se debe conocer bien su indicación y habitualmente se encuentran
restringidas a servicios especializados. Idealmente, se recomienda
efectuar el estudio en un momento alejado del cuadro agudo de trombosis y
en ausencia de tratamientos anticoagulantes: la antitrombina III
disminuye durante el tratamiento con heparina y puede aumentar levemente
por efecto del tratamiento con dicumarinicos. La proteína C y la
proteína S son dependientes de vitamina K, al igual que varios factores
procoagulantes, y su concentración baja durante el tratamiento con
dicumarinicos. Además, los anticoagulantes interfieren en las pruebas de
coagulación in vitro, por lo que se recomienda avisar al laboratorio
respecto al tratamiento que recibe el paciente y, en caso de duda,
consultar antes de la extracción de la muestra.
En caso de haberse iniciado un tratamiento por el evento trombótico, se
puede postponer el estudio para cuando se haya suspendido el tratamiento
anticoagulante, 3 ó 6 meses después. Si el diagnóstico de trombofilia
hereditaria es importante para decidir la conducta anticoagulante (por
ejemplo, tratamiento por tiempo limitado o indefinido), se recomienda
usar la siguiente secuencia:
- Durante el tratamiento con heparina, solicitar proteína C y proteína S, pues estas mediciones no son interferidas por dicha terapia.
- Durante el tratamiento con dicumarinicos, cinco días después de suspender la heparina, solicitar antitrombina III. También, en este momento se puede estudiar la resistencia a la PCA, informando de dicha terapia al laboratorio; en este caso, se obvia el problema efectuando la medición con plasma deficiente en factor V.
- El tratamiento anticoagulante no interfiere en la medición de homocisteína ni en las reacciones de polimerasa en cadena para detectar factor V Leiden, mutaciones G20210A de la protrombina y C677T de MTHFR.
- Ambos tratamientos anticoagulantes interfieren en el cribado de anticoagulante lúpico, no así en la detección de anticuerpos anticardiolipina o anti-beta2 glicoproteína I.
- Los nuevos anticoagulantes orales también pueden modificar con diferente intensidad distintos parámetros hemostáticos que pueden inducir a errores diagnósticos en el estudio de las trombofilias.
- La antitrombina III disminuye en la CID y trombosis masivas por consumo no compensado. Se pierde en el síndrome nefrótico y su síntesis está reducida en la insuficiencia hepática grave. Algunas drogas inducen también un déficit adquirido: heparina, estrógenos, L-asparaginasa.
- La proteína C disminuye su síntesis y actividad en enfermedad hepatocelular y deficiencia de vitamina K, incluida la inducida por cumarinas; se consume excesivamente en infecciones bacterianas y virales graves y cuadros de CID. También sus niveles bajan en el período post-operatorio y en cuadros de distrés respiratorio.
- La proteína S disminuye su síntesis y actividad en enfermedad hepatocelular y deficiencia de vitamina K, incluida la inducida por cumarinas; se consume excesivamente en CID y tromboembolismo agudo. El aumento de proteína ligante de C4b durante las reacciones inflamatorias de fase aguda y en el curso del síndrome nefrótico, reduce la fracción libre de PS. Durante el embarazo y uso de anticonceptivos orales, así como en el tratamiento L-asparaginasa se observa reducción de PS.
- Resistencia a PCA no dependiente de factor V Leiden se observa ocasionalmente en cuadros inflamatorios sistémicos, embarazo, presencia de anticoagulante lúpico.
- Se recomienda confirmar el diagnóstico con un segundo estudio, especialmente cuando los valores se encuentran próximos al valor de referencia normal. Asimismo, la investigación familiar es necesaria tanto para precisar definitivamente la naturaleza hereditaria del defecto como para consejo y prevención en los miembros afectados.
TROMBOFILIAS HEREDITARIAS
Déficit antitrombina III
Consiste en la falta de un anticoagulante endógeno, sintetizado en el
hígado y llamado antitrombina III. Es una enfermedad autosómica
dominante. Todas las trombosis relacionadas con esta enfermedad
descritas en la literatura se han objetivado antes de los 60 años. No
existen casos de trombosis arterial por esta causa. Por tanto, se trata
de un descubrimiento improbable en una paciente geriátrico que presente
una trombosis venosa aislada y no está indicado su estudio rutinario en
trombosis venosas de pacientes mayores de 50 años. Si se realiza el
cribado y encontramos niveles bajos o funcionalidad alterada, debemos
descartar también otras causas secundarias, como la enfermedad hepática,
la CID o el síndrome nefrótico.
Déficit de proteína C
La proteína C y la S trabajan en tándem para inactivar los factores de
la coagulación Va y VIIIa, evitando así la formación de trombos. La
deficiencia de proteína C es una alteración autosómica dominante. Se
manifiesta en la edad adulta para los portadores heterocigotos. La
frecuencia del déficit de proteína C en pacientes con
hipercoagulabilidad y trombosis venosa es aproximadamente 5%, y está
asociado con un 50% de posibilidades de tener una trombosis antes de los
30 o los 40 años. La mortalidad es más elevada en las familias que
presentan una alteración homozigota. Para los heterozigotos, el riesgo
es similar a la población general. La morbilidad aumenta con la edad
avanzada, cuando los pacientes tienen un riesgo elevado de eventos
trombóticos. La trombosis venosa profunda es la manifestación clínica
más frecuente. La necrosis cutánea por warfarina puede ocurrir en esta
patología cuando se inicia el tratamiento anticoagulante oral. Se deben
tomar precauciones para la administración de heparina previa o
concomitante con anticoagulantes orales.
Déficit de proteína S
El déficit de proteína S puede ser hereditario o adquirido. El déficit
hereditario tiene una baja prevalencia en la población general, y entre
1,5-7% en pacientes con trombosis venosa profunda. Raramente los mayores
de 71 años que presentan la mutación permanecen libres de trombosis.
Más frecuente es la alteración adquirida que la congénita. Cuando se
estudia la proteína S, debemos mirar la actividad, la proteína total
antigénica y la fracción libre.
Factor V Leyden o resistencia a la proteína C activada
En el estudio del déficit de proteína C activa se objetivó que en
algunos casos existía cierta resistencia a la proteína C activada. En
muchos casos, el responsable de este hecho es una mutación en el Factor V
de Leyden. Diversos estudios detectaron que esta mutación existía en un
40% de los pacientes con tromboembolismo venoso. Grupos de pacientes
ancianos con trombosis venosa han sido estudiados, objetivándose que en
hombres de más de 70 años era más frecuente la mutación que en hombres
más jóvenes. Teniendo en cuenta estos estudios, sería razonable estudiar
el factor V de Leyden en los ancianos con trombosis. Esto no afectaría
al tiempo de anticoagulación, pero podría implicar profilaxis en
situaciones de riesgo. No se ha relacionado esta patología con el
infarto agudo de miocardio (IAM) ni la trombosis arterial.
Protrombina G20210A
Esta patología consiste en una mutación de los nucleótidos guanina y
adenosina, que tiene lugar en la posición 20210 del gen de la
protrombina. Los pacientes portadores de esta mutación presentan niveles
aumentados en plasma de protrombina (alrededor de un 125% de los
valores normales). Esta alteración se encuentra en el 2% de la población
general y el 8% de los que han sufrido trombosis venosa. Cuando existe
esta mutación combinada con la alteración del Factor V Leyden, se
potencian. No existe evidencia médica de que esta mutación pueda
provocar IAM ni alteración vascular cerebral.
Hiperhomocisteinemia
La homocisteína es un aminoácido que participa en la síntesis de DNA, en
el metabolismo de la metionina. En él intervienen, en diferentes
niveles, la vit B12, la vit B6 y el folato. La elevación moderada de
homocisteína es un factor de riesgo para aterosclerosis, y un factor
independiente para hipertensión arterial y dislipemia. Existe una causa
genética, más severa, en forma de síndrome, que cursa con retraso
mental. La forma moderada afecta a un 5-7% de la población,
predisponiéndolos a la trombosis a partir de la tercera o cuarta década
de la vida, con el debut temprano de enfermedad arterial o venosa.
Aproximadamente entre un 5-30% de la población que ha sufrido una
trombosis arterial presenta esta alteración. Ante una sospecha de
hiperhomocisteinemia debemos solicitar niveles de homocisteína y, según
la literatura, test de provocación con metionina. Existe relación entre
la baja ingesta de folatos o los niveles bajos en plasma y los niveles
aumentados de homocisteína. Los suplementos de folato en la dieta podría
disminuir el impacto de la hiperhomocisteinemia en la población
geriátrica, aunque no está demostrado que la normalización de los
niveles de folato sérico reduzca el riesgo de trombosis. El aumento de
folato en la dieta de 200 μg/día provoca una disminución de la
homocisteína de 4 μmol/l.
TROMBOFILIAS ADQUIRIDAS
Síndrome antifosfolipídico (SAF)
Se define por la coexistencia de uno de los siguientes criterios
clínicos (trombosis arteriales o venosas, abortos o trombopenia) con la
presencia de anticuerpos antifosfolípido, frecuentemente anticuerpos
anticardiolipina de tipo IgG. Puede aparecer de forma aislada (SAF
primario), o más frecuente secundario, en presencia de otra enfermedad,
en general de tipo autoinmune, aunque pueden elevarse transitoriamente
en un 25% de casos y ser positivos en infecciones. Son más frecuentea en
mujeres. Lo presentan un 50% de los pacientes con LES, pero sólo un
pequeño porcentaje de la población normal. Las trombosis pueden ser
tanto arteriales como venosas. No hay, de momento, datos claros sobre la
relación con el IAM, aunque existen estudios prospectivos que
demuestran que los anticuerpos anticardiolipina o/y el anticoagulante
lúpico predice un aumento de la tasa de IAM y muerte precoz en hombres
asintomáticos de edad media. En un paciente con trombosis venosa o
arterial sin causa justificada, o bien una trombosis en localización
poco frecuente, está indicado solicitar los anticuerpos antifosfolípido y
anticardiolipina. El mecanismo de trombosis probablemente sea
multifactorial. Está documentado un 50% de retrombosis en caso de
persistir la producción de anticuerpos. El SAF catastrófico es una forma
especialmente grave caracterizada por el desarrollo de manifestaciones
trombóticas multisistémicas, especialmente renales, pulmonares,
cardíacas y neurológicas.
Otras causas de trombofilia adquirida
En la tabla 2 se enuncian las causas de de trombofilia adquiridas. Su descripción se escapa al objetivo de esta revisión.
Bibliografía recomendada
- Alfonso A, Redondo M, Rubio T, et al. Screening for occult malignancy with FDG-PET/CT in patients with unprovoked venous thromboembolism. Int J Cancer 2013; 133:2157.
- Austin SK, Lambert JR. The JAK2 V617F mutation and thrombosis. Br J Haematol 2008; 143:307.
- Baglin T, Gray E, Greaves M, et al. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. Br J Haematol 2010; 149:209.
- Bank I, Scavenius MP, Büller HR, Middeldorp S. Social aspects of genetic testing for factor V Leiden mutation in healthy individuals and their importance for daily practice. Thromb Res 2004; 113:7.
- Bastounis EA, Karayiannakis AJ, Makri GG, et al. The incidence of occult cancer in patients with deep venous thrombosis: a prospective study. J Intern Med 1996; 239:153.
- Bauer KA. The thrombophilias: well-defined risk factors with uncertain therapeutic implications. Ann Intern Med 2001; 135:367.
- Bezemer ID, Doggen CJ, Vos HL, Rosendaal FR. No association between the common MTHFR 677C->T polymorphism and venous thrombosis: results from the MEGA study. Arch Intern Med 2007; 167:497.
- Birdwell BG, Raskob GE, Whitsett TL, et al. The clinical validity of normal compression ultrasonography in outpatients suspected of having deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1998; 128:1.
- Brouwer JL, Veeger NJ, Kluin-Nelemans HC, van der Meer J. The pathogenesis of venous thromboembolism: evidence for multiple interrelated causes. Ann Intern Med 2006; 145:807.
- Carrier M, Le Gal G, Wells PS, et al. Systematic review: the Trousseau syndrome revisited: should we screen extensively for cancer in patients with venous thromboembolism? Ann Intern Med 2008; 149:323.
- Chait Y, Condat B, Cazals-Hatem D, et al. Relevance of the criteria commonly used to diagnose myeloproliferative disorder in patients with splanchnic vein thrombosis. Br J Haematol 2005; 129:553.
- Christiansen SC, Cannegieter SC, Koster T, et al. Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events. JAMA 2005; 293:2352.
- Cohn D, Vansenne F, de Borgie C, Middeldorp S. Thrombophilia testing for prevention of recurrent venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2009; :CD007069.
- Cohn DM, Vansenne F, Kaptein AA, et al. The psychological impact of testing for thrombophilia: a systematic review. J Thromb Haemost 2008; 6:1099.
- Coppens M, Reijnders JH, Middeldorp S, et al. Testing for inherited thrombophilia does not reduce the recurrence of venous thrombosis. J Thromb Haemost 2008; 6:1474.
- Coppens M, van Mourik JA, Eckmann CM, et al. Current practise of testing for inherited thrombophilia. J Thromb Haemost 2007; 5:1979.
- Cornuz J, Pearson SD, Creager MA, et al. Importance of findings on the initial evaluation for cancer in patients with symptomatic idiopathic deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996; 125:785.
- Couturaud F, Kearon C, Leroyer C, et al. Incidence of venous thromboembolism in first-degree relatives of patients with venous thromboembolism who have factor V Leiden. Thromb Haemost 2006; 96:744.
- Couturaud F, Leroyer C, Julian JA, et al. Factors that predict risk of thrombosis in relatives of patients with unprovoked venous thromboembolism. Chest 2009; 136:1537.
- Dalen JE. Should patients with venous thromboembolism be screened for thrombophilia? Am J Med 2008; 121:458.
- Den Heijer M, Willems HP, Blom HJ, et al. Homocysteine lowering by B vitamins and the secondary prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Blood 2007; 109:139.
- Dentali F, Squizzato A, Appio L, et al. JAK2V617F mutation in patients with arterial thrombosis in the absence of overt myeloproliferative disease. J Thromb Haemost 2009; 7:722.
- Dentali F, Squizzato A, Brivio L, et al. JAK2V617F mutation for the early diagnosis of Ph- myeloproliferative neoplasms in patients with venous thromboembolism: a meta-analysis. Blood 2009; 113:5617.
- Flinterman LE, van Hylckama Vlieg A, Rosendaal FR, Doggen CJ. Recurrent thrombosis and survival after a first venous thrombosis of the upper extremity. Circulation 2008; 118:1366.
- Friederich PW, Sanson BJ, Simioni P, et al. Frequency of pregnancy-related venous thromboembolism in anticoagulant factor-deficient women: implications for prophylaxis. Ann Intern Med 1996; 125:955.
- Gore JM, Appelbaum JS, Greene HL, et al. Occult cancer in patients with acute pulmonary embolism. Ann Intern Med 1982; 96:556.
- Griffin, MR, Stanson, AS, Brown, ML, et al. Deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Risk of subsequent malignant neoplasms. Arch Intern Med 1987; 147:190.
- Héron E, Lozinguez O, Alhenc-Gelas M, et al. Hypercoagulable states in primary upper-extremity deep vein thrombosis. Arch Intern Med 2000; 160:382.
- Hettiarachchi RJ, Lok J, Prins MH, et al. Undiagnosed malignancy in patients with deep vein thrombosis: incidence, risk indicators, and diagnosis. Cancer 1998; 83:180.
- Hron G, Eichinger S, Weltermann A, et al. Family history for venous thromboembolism and the risk for recurrence. Am J Med 2006; 119:50.
- Iodice S, Gandini S, Löhr M, et al. Venous thromboembolic events and organ-specific occult cancers: a review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2008; 6:781.
- Jones A, Stockton DL, Simpson AJ, Murchison JT. Idiopathic venous thromboembolic disease is associated with a poorer prognosis from subsequent malignancy. Br J Cancer 2009; 101:840.
- Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141:e419S.
- Kearon C, Julian JA, Kovacs MJ, et al. Influence of thrombophilia on risk of recurrent venous thromboembolism while on warfarin: results from a randomized trial. Blood 2008; 112:4432.
- Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133:454S.
- Koopman K, Mulder AB, De Keyser J, et al. JAK2-V617F mutation in cerebral venous thrombosis. J Thromb Haemost 2009; 7:1039.
- Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H, et al. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet 1993; 342:1503.
- Lee AY. Screening for occult cancer in patients with idiopathic venous thromboembolism: no. J Thromb Haemost 2003; 1:2273.
- Lijfering WM, Brouwer JL, Veeger NJ, et al. Selective testing for thrombophilia in patients with first venous thrombosis: results from a retrospective family cohort study on absolute thrombotic risk for currently known thrombophilic defects in 2479 relatives. Blood 2009; 113:5314.
- Lijfering WM, Middeldorp S, Veeger NJ, et al. Risk of recurrent venous thrombosis in homozygous carriers and double heterozygous carriers of factor V Leiden and prothrombin G20210A. Circulation 2010; 121:1706.
- Makris M, Preston FE, Beauchamp NJ, et al. Co-inheritance of the 20210A allele of the prothrombin gene increases the risk of thrombosis in subjects with familial thrombophilia. Thromb Haemost 1997; 78:1426.
- Makris M, Rosendaal FR, Preston FE. Familial thrombophilia: genetic risk factors and management. J Intern Med Suppl 1997; 740:9.
- Margaglione M, Brancaccio V, Giuliani N, et al. Increased risk for venous thrombosis in carriers of the prothrombin G-->A20210 gene variant. Ann Intern Med 1998; 129:89.
- Martinelli I, Battaglioli T, Bucciarelli P, et al. Risk factors and recurrence rate of primary deep vein thrombosis of the upper extremities. Circulation 2004; 110:566.
- Martinelli I, Cattaneo M, Panzeri D, et al. Risk factors for deep venous thrombosis of the upper extremities. Ann Intern Med 1997; 126:707.
- Mateo J, Oliver A, Borrell M, et al. Laboratory evaluation and clinical characteristics of 2,132 consecutive unselected patients with venous thromboembolism--results of the Spanish Multicentric Study on Thrombophilia (EMET-Study). Thromb Haemost 1997; 77:444.
- McColl MD, Ramsay JE, Tait RC, et al. Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism. Thromb Haemost 1997; 78:1183.
- Meinardi JR, Middeldorp S, de Kam PJ, et al. The incidence of recurrent venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden is related to concomitant thrombophilic disorders. Br J Haematol 2002; 116:625.
- Middeldorp S, van Hylckama Vlieg A. Does thrombophilia testing help in the clinical management of patients? Br J Haematol 2008; 143:321.
- Monreal M, Lafoz E, Casals A, et al. Occult cancer in patients with deep venous thrombosis. A systematic approach. Cancer 1991; 67:541.
- Murin S, Marelich GP, Arroliga AC, Matthay RA. Hereditary thrombophilia and venous thromboembolism. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:1369.
- Nordström M, Lindblad B, Anderson H, et al. Deep venous thrombosis and occult malignancy: an epidemiological study. BMJ 1994; 308:891.
- Ornstein DL. A nickel's worth of cancer. Ann Intern Med 2008; 149:350.
- Pardanani A, Lasho TL, Hussein K, et al. JAK2V617F mutation screening as part of the hypercoagulable work-up in the absence of splanchnic venous thrombosis or overt myeloproliferative neoplasm: assessment of value in a series of 664 consecutive patients. Mayo Clin Proc 2008; 83:457.
- Piccioli A, Lensing AW, Prins MH, et al. Extensive screening for occult malignant disease in idiopathic venous thromboembolism: a prospective randomized clinical trial. J Thromb Haemost 2004; 2:884.
- Piccioli A, Prandoni P. Screening for occult cancer in patients with idiopathic venous thromboembolism: yes. J Thromb Haemost 2003; 1:2271.
- Prandoni P, Bernardi E. Upper extremity deep vein thrombosis. Curr Opin Pulm Med 1999; 5:222.
- Preston FE, Rosendaal FR, Walker ID, et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet 1996; 348:913.
- Price DT, Ridker PM. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease: a clinical perspective. Ann Intern Med 1997; 127:895.
- Prins MH, Hettiarachchi RJ, Lensing AW, Hirsh J. Newly diagnosed malignancy in patients with venous thromboembolism. Search or wait and see? Thromb Haemost 1997; 78:121.
- Rai R, Regan L, Hadley E, et al. Second-trimester pregnancy loss is associated with activated C resistance. Br J Haematol 1996; 92:489.
- Ridker PM, Hennekens CH, Lindpaintner K, et al. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men. N Engl J Med 1995; 332:912.
- Ridker PM, Miletich JP, Buring JE, et al. Factor V Leiden mutation as a risk factor for recurrent pregnancy loss. Ann Intern Med 1998; 128:1000.
- Sandler DA, Martin JF, Duncan JS, et al. Diagnosis of deep-vein thrombosis: comparison of clinical evaluation, ultrasound, plethysmography, and venoscan with X-ray venogram. Lancet 1984; 2:716.
- Sanson BJ, Friederich PW, Simioni P, et al. The risk of abortion and stillbirth in antithrombin-, protein C-, and protein S-deficient women. Thromb Haemost 1996; 75:387.
- Segal JB, Brotman DJ, Necochea AJ, et al. Predictive value of factor V Leiden and prothrombin G20210A in adults with venous thromboembolism and in family members of those with a mutation: a systematic review. JAMA 2009; 301:2472.
- Singh R, Sousou T, Mohile S, Khorana AA. High rates of symptomatic and incidental thromboembolic events in gastrointestinal cancer patients. J Thromb Haemost 2010; 8:1879.
- Sørensen HT, Mellemkjaer L, Steffensen FH, et al. The risk of a diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism. N Engl J Med 1998; 338:1169.
- Sørensen HT, Pedersen L, Mellemkjaer L, et al. The risk of a second cancer after hospitalisation for venous thromboembolism. Br J Cancer 2005; 93:838.
- Sørensen HT, Sværke C, Farkas DK, et al. Superficial and deep venous thrombosis, pulmonary embolism and subsequent risk of cancer. Eur J Cancer 2012; 48:586.
- Trujillo-Santos J, Prandoni P, Rivron-Guillot K, et al. Clinical outcome in patients with venous thromboembolism and hidden cancer: findings from the RIETE Registry. J Thromb Haemost 2008; 6:251.
- Van Doormaal FF, Terpstra W, Van Der Griend R, et al. Is extensive screening for cancer in idiopathic venous thromboembolism warranted? J Thromb Haemost 2011; 9:79.
- White RH, Chew HK, Zhou H, et al. Incidence of venous thromboembolism in the year before the diagnosis of cancer in 528,693 adults. Arch Intern Med 2005; 165:1782.
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